Nat Commun：临床前研究成功开发和验证用于治疗B细胞癌症的三合一BAFF CAR-T细胞

2022年2月27日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国凯斯西储大学和大学附属医院塞德曼癌症中心（University Hospital Seidman Cancer Center）等研究机构的研究人员开发出一种新的嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法（CAR-T）用于治疗B细胞癌症，该方法可使癌细胞表面上的靶抗原增加三倍，从而有望极大地减少目前仅靶向CD19的CAR-T细胞疗法（下称CD19 CAR-T）中出现抗原逃逸的可能性。相关研究结果近期发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“A BAFF ligand-based CAR-T cell targeting three receptors and multiple B cell cancers”。

论文通讯作者、凯斯西储大学的Reshmi Parameswaran博士说，“癌细胞很狡猾。癌细胞会脱落CD19抗原，突然变成CD19阴性，因此对CD19 CAR-T细胞疗法没有反应。因此，非常需要确定替代的靶向策略和CAR设计。通过我们开发的称为BAFF CAR-T细胞的CD19 CAR-T细胞，我们希望即使一种受体丢失，其他受体也能发挥作用。另外，不表达CD19但表达BAFF受体的癌细胞也可以成为作用靶标，如多发性骨髓瘤。”

这些作者开发的B细胞激活因子（BAFF）CAR-T细胞产品与三种受体--- BAFF-R、BCMA和TACI---中的每一种而不是仅与其中的一种特异性结合，从而提供了更多的治疗选择。这三种受体中至少有两种存在于几乎所有的B细胞癌症中，有些癌症会表达所有三种受体。他们的实验结果显示，BAFF CAR-T细胞能有效地杀死多种B细胞癌症。

通过不同的表达方法使用BAFF-CAR构建出CAR-T细胞。图片来自Nature Communications, 2022, doi:10.1038/s41467-021-27853-w。

Parameswaran博士说，“我们发现，这些BAFF CAR-T细胞在靶向多种B细胞癌症表达的三种BAFF受体（BAFF-R、BCMA和TACI）方面既有功能又有特异性。我们证实了BAFF CAR-T细胞对套细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤和急性淋巴细胞白血病异种移植小鼠模型所发挥的强大体外和体内细胞毒性。”

未来几周，这些作者将与合作伙伴Luminary Therapeutics公司一起向美国食品药品管理局（FDA）提交一份试验用新药（Investigational New Drug, IND）申请，希望在未来几个月内启动BAFF CAR-T细胞疗法在非霍奇金淋巴瘤患者身上的临床试验。扩大BAFF CAR-T细胞的研究工作正在顺利进行中。它正在由大学附属医院塞德曼癌症中心韦斯利免疫治疗中心和凯斯西储大学国家再生医学中心联合运营的细胞治疗实验室中现场进行。这个最先进的细胞制造设施能够以快速的方式和较低的成本产生CAR-T细胞。

Parameswaran博士自2008年以来一直致力于BAFF应用的研究工作，并长期认为BAFF配体蛋白有潜力作为CAR-T细胞载体。她归功于凯斯西储大学凯斯综合癌症中心代理主任兼凯斯西储大学医学院院长Stan Gerson博士。“当他看到我时，他总是会问，‘你的BAFF CAR-T进展怎么样了？请做吧，Parameswaran，这很重要。’这些话给了我鼓励。凯斯综合癌症中心当时给了我一些试点资金来做这个项目。幸运的是，当我们尝试时，它成功了。”

鉴于BAFF CAR-T细胞是基于一种配体蛋白，而不仅仅是一种单独的抗体片段，它可以靶向癌细胞表面上存在的所有BAFF受体。Parameswaran博士说，“这就是它的优点---它是一种基于配体的CAR，可以靶向三种受体，因此它并不仅靶向单个靶标。”

她说，BAFF CAR-T细胞还具有其他明显的优势。与同时杀死早期B细胞和成熟B细胞的CD19 CAR-T细胞产品不同，BAFF CAR-T细胞会放过早期B细胞，因为这些细胞不表达BAFF受体。她说，“在接受CD19 CAR-T细胞治疗的患者中，存在B细胞发育不全（B cell aplasia），所以B细胞被耗尽。使用BAFF CAR，早期B细胞不会被杀死，而且这些早期B细胞很容易补充成熟B细胞。我们并没有真正预计到在CD19疗法中观察到的B细胞发育不全。”

Parameswaran博士说，由于这种早期的成功，凯斯西储大学已经与制药公司Luminary Therapeutics签署了该技术的独家许可协议，其中包括该公司独家许可一种新型BAFF靶标用于构建CAR-T细胞的选择权。Luminary Therapeutics公司在这篇论文中概述的递送BAFF CAR-T细胞的非病毒转座子方法方面有特殊的专长。

她说，“目前，CAR-T细胞的生产主要是通过病毒转导外源基因到原代人类T细胞中实现的。然而，自从近10年前转座子介导的基因疗法首次应用于人类以来，有十几项临床试验正在进行或已经完成，支持基于转座子的递送系统作为一种安全和稳定的基因转移替代选择，其效率与病毒转导相当或更高。”

Parameswaran博士说，她希望她的团队在BAFF CAR-T细胞开发方面的成功将导致其他人追求这种迅速崛起的CAR-T细胞疗法的其他新方法。她指出，“在临床开发的CAR-T细胞疗法中，三分之一仍然靶向CD19，与目前批准的CD19 CAR-T细胞疗法的作用靶标相同。除了CD19，这些临床研究的CAR-T细胞疗法中，有70%仅针对10种抗原，反映出靶标的严重重复。”

她说，这项新研究对患者来说可能意味着减少CAR-T细胞治疗的副作用，即使在很短的时间内，这也让她感到鼓舞。她观察到，“CD19 CAR T细胞疗法的不良反应包括严重的B细胞增生，这是由于CD19标记的泛B细胞表达造成的。"与CD19 CAR-T细胞不同，旨在靶向BAFF受体的BAFF CAR-T细胞可能会产生不太严重的B细胞发育不全，因为BAFF受体不被早期B细胞表达。未受影响的早期B细胞可以很容易地补充成熟B细胞群体。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Derek P. Wong et al. A BAFF ligand-based CAR-T cell targeting three receptors and multiple B cell cancers. Nature Communications, 2022, doi:10.1038/s41467-021-27853-w.