CAR-T细胞疗法研究进展（第14期）
来源：本站原创 2020-05-26 13:08
2020年5月26日讯/生物谷BIOON/---CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。该疗法是一种出现了很多年但近几年才被改良使用到临床中的新型细胞疗法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效，被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。正如所有的技术一样
2020年5月26日讯/生物谷BIOON/---CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。该疗法是一种出现了很多年但近几年才被改良使用到临床中的新型细胞疗法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效，被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。正如所有的技术一样，CAR-T技术也经历一个漫长的演化过程，正是在这一系列的演化过程中，CAR-T技术逐渐走向成熟。
这种新的治疗策略的关键之处在于识别靶细胞的被称作嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor, CAR）的人工受体，而且在经过基因修饰后，病人T细胞能够表达这种CAR。在人体临床试验中，科学家们通过一种类似透析的过程提取出病人体内的一些T细胞，然后在实验室对它们进行基因修饰，将编码这种CAR的基因导入，这样这些T细胞就能够表达这种新的受体。这些经过基因修饰的T细胞在实验室进行增殖，随后将它们灌注回病人体内。这些T细胞利用它们表达的CAR受体结合到靶细胞表面上的分子，而这种结合触发一种内部信号产生，接着这种内部信号如此强效地激活这些T细胞以至于它们快速地摧毁靶细胞。
近年来，CAR-T免疫疗法除了被用来治疗急性白血病和非霍奇金淋巴瘤之外，经改进后，也被用来治疗实体瘤、自身免疫疾病、HIV感染和心脏病等疾病，具有更广阔的应用空间。基于此，针对CAR-T细胞疗法取得的最新进展，小编进行一番盘点，以飨读者。
1.Nat Immunol：表达树突细胞生长因子Flt3L可促进CAR-T细胞的抗肿瘤免疫反应
doi:10.1038/s41590-020-0676-7
包括嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）疗法在内的过继性T细胞疗法是一种新兴的免疫疗法形式，可重新引导免疫系统靶向癌症。在CAR-T细胞疗法中，需要对杀伤性T细胞进行基因改造，使之识别癌细胞表面上的抗原。这种治疗方法可以根据每个人的情况进行调整，并已非常成功地用于治疗某些血癌，如某些类型的白血病。然而，CAR-T细胞疗法在治疗乳腺癌和肺癌等实体瘤方面的成功率是有限的。
如今，在一项新的研究中，在Junyun Lai博士、Sherly Mardiana博士、Phillip Darcy教授和Paul Beavis博士的领导下，来自澳大利亚彼得-麦卡伦癌症中心的研究人员发现开发出一种增强树突细胞的活性以帮助识别和攻击癌细胞的新方法，从而为免疫疗法增加了一种新的工具。这种方法可以克服常规免疫疗法中存在的许多问题。相关研究结果于2020年5月18日在线发表在Nature Immunology期刊上，论文标题为“Adoptive cellular therapy with T cells expressing the dendritic cell growth factor Flt3L drives epitope spreading and antitumor immunity”。
Beavis博士说，克服这个问题的关键可能是招募和增强包括树突细胞在内的其他免疫细胞，从而给T细胞伸出援手。Beavis博士说，“激活树突细胞应当可以克服癌细胞的异质性，这是因为树突细胞专门用来激活人体免疫系统。通过增强树突细胞，它们就能够协调新的免疫反应来对抗癌症。”
为了测试这一点，Lai博士和Mardiana博士在实验室里通过基因改造构建出能够产生一种称为Flt3L的强效分子的特殊T细胞。作为一种树突细胞生长因子，Flt3L能够在肿瘤部位促进树突细胞增殖。
Lai博士说，“当我们将这些经过基因改造的T细胞移植到荷瘤小鼠体内，我们发现它们能够触发树突细胞涌入肿瘤中。当我们将这些经过基因改造的T细胞与进一步激活免疫细胞的药物组合使用时，我们发现这能够更有效地缩小肿瘤。”
2.Nat Commun：草苔虫素类似物有望增强CAR-T细胞的疗效
doi:10.1038/s41467-020-15742-7
作为一种海洋天然产物，草苔虫素-1正被用于研究根除HIV/AIDS、治疗神经系统疾病和增强CAR-T/NK细胞免疫疗法。尽管苔藓虫素-1的活性很有前景，但是它既没有经过进化也没有经过优化用于治疗人类疾病。在一项新的研究中，来自Wender实验室、加州大学洛杉矶分校Jerome Zack实验室和Matthew Marsden实验室的研究人员描述了首批与天然苔藓虫素分子有着微妙区别的合成形式的苔藓虫素，即苔藓虫素类似物。相关研究结果于2020年4月20日发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“Synthesis and evaluation of designed PKC modulators for enhanced cancer immunotherapy”。
他们报道了草苔虫素-1的多种近似物的设计、合成和生物学评价。他们的设计策略的重点是对苔藓虫素支架进行化学修饰，预计这将保留这些化合物对PKC的亲和力，但可以影响PKC的功能和下游信号转导结果，同时也有可能根据需要调整药物配方和ADME（即药物在体内的吸收、分布、代谢、和排泄）特性。
通过使用一种功能指向性合成（function-oriented synthesis, FOS）方法，他们合成了一系列草苔虫素类似物，它们维持草苔虫素对蛋白激酶C（PKC）的亲和力，同时使得探索它们的不同生物学功能成为可能。他们制备出18种草苔虫素-1类似物，并将它们的活性与人工合成的草苔虫素-1进行了比较。对这18种苔藓虫素类似物在实验室培养的人类癌细胞上的测试表明它们中的许多种可以增强CAR-T细胞疗法的疗效，其疗效类似于或优于苔藓虫素，这就为疾病特异性优化打开了大门。
3.Science子刊：重大进展！揭示4-1BB共刺激促进CAR-T细胞存活机制
doi:10.1126/scisignal.aay8248
接受嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）治疗的患者的最佳抗肿瘤反应与治疗后这些细胞的持久性（即持续存在）有关，特别是靶向CD19阳性血液恶性肿瘤的CAR-T细胞。4-1BB共刺激的CAR(BBζ)T细胞比CD28共刺激的CAR(28ζ)T细胞在过继细胞转移后表现出更长的持久性。4-1BB信号转导即使在28ζCAR激活的情况下也能提高T细胞的持久性，这表明4-1BB细胞质结构域介导不同的促存活信号。
在一项新的研究中，为了详细地研究CAR的信号转导，来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员为CD19特异性CAR-T细胞开发出一种无细胞的基于配体激活的体外培养系统。相关研究结果近期发表在Science Signaling期刊上，论文标题为“4-1BB costimulation promotes CAR T cell survival through noncanonical NF-κB signaling”。
他们观察到，与28ζCAR-T细胞相比，BBζCAR-T细胞的体外存活率和随后的增殖率更高。具体而言，与表达CD28的CAR-T细胞相比，表达4-1BB的CAR-T细胞在体外存活时间更长，增殖得更多。与表达CD28的CAR-T细胞相比，表达4-1BB的CAR-T细胞表现出增强的非经典核因子κB（ncNF-κB）信号转导和下降的凋亡因子表达。这些研究结果表明，在未来的CAR-T细胞设计中，操纵ncNF-κB信号转导通路可能会带来临床益处。
他们发现在无配体结合时，仅BBζCAR激活了T细胞中的ncNF-κB信号转导，而在配体结合后，抗CD19 BBζCAR进一步增强了ncNF-κB信号转导。降低ncNF-κB信号转导降低了抗CD19 BBζ T细胞的增殖和存活率，这与Bim的促凋亡异构体的丰度显著增加有关。
4.JEM：揭示利用CAR/TCR-T细胞治疗COVID-19等传染病所面临的挑战
doi:10.1084/jem.20191663
来自杜克大学-新加坡国立大学医学院的研究人员正在探究对患者自身的免疫细胞进行基因改造，使之表达靶向病毒的受体，并将经过基因改造后的免疫细胞作为一种控制传染病---包括由新型冠状病毒SARS-CoV-2导致的2019年冠状病毒病（COVID-19）---的潜在疗法。他们近期在一篇发表在Journal of Experimental Medicine期刊上的标题为“Challenges of CAR- and TCR-T cell–based therapy for chronic infections”的评论性文章中讨论了这种引发癌症患者治疗变革的免疫细胞疗法也被用于治疗乙肝病毒（HBV）感染等其他的传染性疾病。
这种疗法涉及从患者的血液中提取称为T细胞的免疫细胞，并对它们进行基因改造使之表达两种类型的受体之一：嵌合抗原受体（CAR）或T细胞受体（TCR）。TCR天然存在于T细胞表面上，而CAR是在实验室中产生的人工T细胞受体。这些受体使得经过基因改造的T细胞能够识别癌细胞或病毒感染的细胞。
杜克大学-新加坡国立大学新兴传染性疾病项目的Antonio Bertoletti教授说，“我们证实T细胞经重新定向后可以靶向导致严重急性呼吸道综合征（SARS）的冠状病毒（SARS-CoV）。我们的团队如今开始探索CAR/TCR-T细胞免疫疗法在控制SARS-CoV-2（导致COVID-19的新型冠状病毒）方面的潜力，并保护患者免受它的症状影响。”
5.eLife：靶向GPC1的CAR-T细胞有望治疗实体瘤
doi:10.7554/eLife.49392
在一项新的研究中，来自日本多家研究机构的研究人员开出一种新的免疫疗法，它可以消除小鼠体内的实体瘤而没有不良副作用。这种新开发的嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T细胞）免疫疗法可能很快在人体临床试验中进行测试。此外，他们使用了一种新的小鼠模型，该模型可用于在未来测试利用CAR-T细胞治疗实体瘤患者的安全性、功效和作用机制。相关研究结果近期发表在eLife期刊上，论文标题为“GPC1 specific CAR-T cells eradicate established solid tumor without adverse effects and synergize with anti-PD-1 Ab”。
这些研究人员开发了一种靶向抗原glycipan-1（GPC1）的CAR-T细胞疗法。这种抗原大量存在于几种类型的人肿瘤细胞表面上，并且在正常人细胞和小鼠细胞表面上也以少量存在。当在携带小鼠肿瘤的小鼠身上测试CAR-T细胞时，他们发现这些CAR-T细胞有效地抑制了肿瘤的生长，而没有引起不良副作用。实际上，对于其中的一种小鼠肿瘤而言，在5只接受CAR-T细胞治疗的小鼠中，有4只至少100天完全没有肿瘤。他们还发现，这些CAR-T细胞增强了针对除GPC1以外的其他肿瘤抗原的免疫反应。
最重要的新型抗癌免疫疗法之一是称为免疫检查点抑制剂的药物。这些免疫检查点抑制剂通过解除对免疫细胞的抑制来起作用，从而使得它们可以破坏癌细胞。当这些研究人员将CAR-T细胞与可抑制T细胞表面上PD1蛋白活性的免疫检查点抑制剂组合使用时，这会进一步增强CAR-T细胞疗法的抗肿瘤作用，尽管仅使用免疫检查点抑制本身并没有作用。这提示着将靶向GPC1的CAR-T细胞与免疫检查点抑制剂一起使用可能是一种有效的癌症组合治疗方法。
6.NEJM：临床试验表明大多数复发性/难治性套细胞淋巴瘤患者受益于CAR-T细胞疗法
doi:10.1056/NEJMoa1914347
在一项新的为期一年的随访研究中，来自美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心等研究机构的研究人员发现大多数对先前疗法有抵抗力的套细胞淋巴瘤患者可能受益于靶向CD19的嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）疗法。相关研究结果发表在2020年4月2的New England Journal of Medicine期刊上，论文标题为“KTE-X19 CAR T-Cell Therapy in Relapsed or Refractory Mantle-Cell Lymphoma”。
这项多中心、20个位点的II期ZUMA-2研究报道了在总共74名患者中，93％的患者对CAR-T细胞疗法KTE-X19有反应，其中67％的患者获得了完全反应。在中位随访一年时，57％的患者完全缓解，估计无进展生存期和总生存期分别为61％和83％。在进行此分析时，这项研究中所有治疗的患者中76％仍然活着。
在CAR-T细胞疗法中，通过一种称为白细胞分离术（leukapheresis）的过程提取患者的T细胞，经过基因改造后使得它们表达有助于它们攻击癌细胞的CAR分子。这些经过改造的T细胞被注入回患者体内。在这项新的研究中，一种称为KTE-X19的CAR-T细胞疗法被开发出并用于治疗患者。
论文通讯作者、德克萨斯大学MD安德森癌症中心淋巴瘤与骨髓瘤教授Michael Wang博士说，“ZUMA-2是首个利用CAR-T细胞治疗复发性/难治性套细胞淋巴瘤的II期多中心研究，它的疗效和安全性结果令人鼓舞。尽管这项研究仍在继续，但是我们报告的结果（包括可控的安全性）表明这种疗法对于复发性或难治性套细胞淋巴瘤患者是一种有效且可行的治疗选择。”
7.Cell综述深度解读！免疫细胞疗法的现状及未来展望！
doi:10.1016/j.cell.2020.03.001
细胞疗法是一种全新的药物开发模式，在这一类疗法中，免疫细胞疗法被证明是最有潜力的，如今研究人员已经证明了其在癌症和传染性疾病治疗中的临床益处，而且这些疗法与传统疗法之间有许多不同的特性，包括其能够根据需要进行扩展和收缩，并在一次应用后的数月或数年内调节机体的治疗效果；由于在基础免疫学、基因功能、基因编辑和合成生物学方面的持续应用和进步，如今免疫细胞疗法的复杂性得到了极大的扩展，这就能够提高免疫细胞疗法的有效性和安全性，同时也能增加其治疗疾病的潜力。
日前，一篇发表在国际杂志Cell上题为“The Emerging Landscape of Immune Cell Therapies”的综述文章中，来自斯坦福大学医学院等机构的研究人员论述了免疫细胞疗法在癌症、传染性疾病和自身免疫性疾病治疗上的应用现状，同时还讨论了在细胞工程学上克服当前障碍的进展等。
细胞作为治疗性制剂的变革潜力在20世纪中叶的时候被科学家们首次认识到，当时研究人员发现，当出现创伤、手术和一些医学状况时，输注红细胞会明显改善患者的治疗和预后，随后血小板的输注和骨髓移植也显著提高了血液系统疾病患者的存活率。近代，随着免疫学、分子生物学和病毒学研究领域的进展，以及细胞制造和基因工程技术的进步，研究人员对免疫细胞疗法的开发产生了极大的兴趣，其中T细胞疗法被认为是该类疗法中最先进的。过继转移性肿瘤浸润T细胞和表达能识别肿瘤抗原的重组T细胞受体的T细胞在某些实体瘤中的反应率让人印象非常深刻，而且嵌合抗原受体修饰的T细胞在治疗对所有标准制剂耐受的B细胞恶性肿瘤中也展现出了巨大潜力，同时病毒特异性的毒性T淋巴细胞（CTLs）也能够潜在控制免疫力低下宿主机体中的某些病毒感染。
这一领域的成功使得免疫细胞疗法从研究机构所进行的小规模研究扩展到了全球性的商业应用，免疫生物学和合成生物学的持续发展、基因工程和基因编辑在临床级别的快速发展也使得免疫细胞疗法在未来几十年内会给人类健康带来巨大的影响。
8.Leukemia突破！新方法高度特异性地高效消除白血病干细胞！
doi:10.1038/s41375-020-0818-9
来自健康捐赠者的造血干细胞可以帮助患有急性白血病的病人。然而，治疗的副作用往往是严重的。由苏黎世大学领导的一组研究人员现在展示了如何通过免疫疗法而不是化学疗法在小鼠体内更有选择性地清除健康的和癌变的造血干细胞。研究人员希望目的是尽快在人类身上测试新的免疫疗法。
来自苏黎世大学(UZH)、苏黎世大学医院(USZ)和苏黎世联邦理工学院的一组科学家和医生现在已经成功地在动物模型中更有选择性地消除了白血病和造血干细胞。化疗和放疗不仅会破坏癌细胞和造血干细胞，而且会影响所有分裂的细胞。几乎所有的组织都会受影响。"与常规策略相比，我们的方法非常有选择性，这意味着成熟的血细胞和其他组织得以幸免，"研究负责人Markus Manz说，他是UZH大学的医学教授，也是USZ大学肿瘤和血液科的主任。
研究人员使用了一种名为CAR-T的新型细胞疗法。这种疗法利用基因改造，使人体免疫细胞拥有一种受体，使它们能够系统地与白血病干细胞和健康的造血干细胞结合并摧毁它们。这就为新的供体细胞的移植创造了空间。为了避免转基因免疫细胞也攻击来自供体的造血干细胞，CAR-T细胞在完成它们的工作后和移植前被灭活。这是通过使用针对CAR-T细胞表面标记物的抗体来实现的。供体干细胞移植后，它们在骨髓中占据位置，开始重建造血和免疫系统。
9.JCO：研究揭示CAR-T疗法具有新的治疗潜力
doi:10.1200/JCO.19.02104
Yescarta（axicabtagene ciloleucel）是第一种被批准用于治疗成人大B细胞淋巴瘤的CAR T细胞疗法。导致其得到批准的关键ZUMA-1临床试验表明，有83％的患者对该疗法有反应，其中58％的患者有完全反应。但是临床试验通常具有严格的资格标准，并且观察到的结果可能与医师在现实世界中的临床情况不符。根据最近一项研究，Yescarta对于治疗复发或对先前治疗产生耐药性的淋巴瘤和白血病患者同样具有效果。
莫菲特癌症中心在美国组织了一个由16家癌症治疗机构组成的联盟，该机构将Yescarta作为复发/难治性大B细胞淋巴瘤患者的标准治疗方法。他们想确定在ZUMA-1临床试验中看到的安全性和有效性对于使用目前市售的CAR T疗法治疗的患者是否相似。他们的发现发表在《Journal of Clinical Oncology》杂志上。
该联盟收集了298例完成单采术的患者的回顾性数据，这是去除患者T细胞的过程，目的是制造和管理Yescarta。总共有275名患者（92％）接受了Yescarta输液。
“我们的分析发现，与ZUMA-1试验结果相比，我们组患者的总缓解率为82％，估计12个月的持久缓解率为47％，”该杂志的通讯作者Frederick Locke博士说。 “即使在患有严重合并症的患者中，持久的反应率也令人鼓舞，这表明患者不必满足ZUMA-1资格标准即可受益于该疗法。”
CAR T疗法后可能发生的一种不良反应是细胞因子释放综合征（CRS）。当大量细胞因子（由免疫细胞释放的小蛋白）迅速释放到血液中时，就会发生这种情况。这会导致患者发烧，心跳加快，呼吸困难和血压低。在ZUMA-1试验中，接受Yescarta治疗的患者中有11％经历了严重的CRS。但是，在商业环境中，该数字较低，为7％。
“我们的观察结果是由于与ZUMA-1相比，tocilizumab和皮质类固醇的使用量更大，这与不断发展的毒性管理实践模式相吻合，”共同第一作者兼助理研究员Michael Jain博士说。
10.Nat Med：局部注射CAR T细胞可以治疗非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤
doi:10.1038/s41591-020-0821-8
非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤(ATRTs)通常发生于3岁以下儿童的中枢神经系统(CNS)。尽管有强化的多模式治疗(手术，化疗，如果年龄允许也可以进行放疗)，但是患儿的中位生存期只有17个月。来自斯坦佛大学医学院的研究人员发现ATRTs持续稳定地表达了B7-H3/CD276，而这并不是由SMARCB1的失活突变引起的，这会驱动ATRT中肿瘤的发生，但需要BRG1/SMARCA4介导的SWI/SNF复合物的活性。
7-H3与ATRT的胚胎起源一致，B7-H3的高表达发生在胎儿期大脑中，在出生后一般不会表达。研究人员开发了一种B7-H3.BB.z嵌合抗原受体（CAR）T细胞，他们发现与经静脉注射的CAR T细胞相比，颅内或者瘤内注射的CAR T细胞具有更快的动力学、更强的效力和更低的全身炎症细胞因子水平，对小鼠大脑ATRT异种移植物具有更强效的抗肿瘤作用。
"研究人员还发现侧脑室注射的CAR T细胞还可以从中枢神经系统向外周传输。ATRT异种移植清除后，经脑室内或静脉注射的B7-H3.BB.z-CAR T细胞可以介导抗原特异性保护，在脑部和外周均可防止肿瘤复发。
11.Nat Med：一种提高CAR T疗法治疗脑癌疗效的新方法！
doi:10.1038/s41591-020-0827-2
两种儿童脑癌复发后很难治疗--成神经管细胞瘤和室管膜细胞瘤，这是一项使用新型疗法的临床试验的目标。贝勒医学院、德州儿童医院和多伦多病童医院（SickKids）究人员领导的国际研究小组已经开发出一种新方法，直接将合适靶点的嵌合抗原受体(CAR)T细胞输送到脑脊液肿瘤周围。
研究人员在Nature Medicine杂志上发表报告说，这种方法在治疗小鼠模型上的这些癌症是有效的。这些发现支持进一步的临床研究，以评估这种策略治疗儿童脑癌的疗效，儿童脑癌是儿童癌症死亡的最常见原因。事实上，德克萨斯儿童医院和贝勒医学院的一项儿童临床试验正在招募患者来测试这种方法的安全性和抗肿瘤效果(clinicaltrial .gov identifier： NCT02442297)。
该研究共同通讯作者、德克萨斯儿童医院血液病部门儿科和免疫学副教授Nabil Ahmed 说："成神经管细胞瘤和室管膜细胞瘤的复发可通过浸在脑脊液中的大脑和脊髓播散。这个位置提供了绝佳的机会将治疗药物输送到脑脊腔室中，提供了一个比将CAR T细胞注射到血液中更有效到达肿瘤部位并清除肿瘤细胞的机会。"
在小鼠模型研究中，CAR T细胞被注入肿瘤周围的脑脊液或小鼠的血流中，小鼠体内有多个来自患者的成神经管细胞瘤和室管膜瘤肿瘤。对肿瘤大小和动物存活率进行了约200天的研究。结果表明，将肿瘤特异性CAR T细胞注入脑脊液比通过血液注入更有效。在他们的一些实验中，研究人员将CAR T细胞与一种被批准的癌症药物--氮胞苷(azacytidine)结合起来。结果表明，免疫治疗联合氮胞苷治疗明显比单独治疗更有效。
12.Leukemia：靶向多个靶点的新型CAR-T疗法，多管齐下消灭癌细胞！
doi:10.1038/s41375-020-0792-2
在本周发表于Leukemia杂志上的一项新的临床前研究中，洛杉矶儿童医院(Children's Hospital Los Angeles)研究员、医学博士Hisham Abdel-Azim的研究团队与同事合作，设计了可以识别和瞄准急性淋巴细胞白血病细胞上的多个位点而不是单个位点的新型CAR T细胞，早期的合作为未来的临床试验指明了道路。
Abdel-Azim博士与Baylor医学院和德克萨斯州儿童医院的医学博士Nabil Ahmed合作，设计了一种T细胞，这种T细胞不仅针对CD19，还针对白血病细胞中发现的另外两种蛋白质，即CD-20和CD-22。
根据这项研究的结果，这种名为TriCAR T细胞的针对CD-19/20/22的新型CAR T细胞明显比只针对CD-19的T细胞更有效。当白血病细胞停止产生CD-19，导致FDA批准的CAR-T细胞找不到癌细胞时，Abdel-Azim博士设计的细胞仍然有效。Abdel-Azim博士说："这些较新的CAR-T细胞与更多的癌细胞结合，而且这些连接更加牢固。它们不仅能更好地结合，而且还能一次又一次地结合。"这些联系表明新型CAR-T细胞在杀死白血病细胞方面是多么有效。更多的T细胞结合意味着更强的抗癌能力。
13.Nat Biotechnol：重大进展！相比于CAR-T细胞，CAR-M细胞可能更有效对抗实体瘤
doi:10.1038/s41587-020-0462-yv
嵌合抗原受体（CAR）T（CAR-T）细胞疗法已引发血癌治疗变革，但在治疗实体瘤方面面临挑战。如今，在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院等研究机构的研究人员也许有一种替代T细胞疗法的方法来克服这些挑战。他们的研究表明对巨噬细胞---一种吞噬体内入侵者的免疫细胞---进行基因改造可能是开发有效治疗实体瘤的细胞疗法的关键。他们能够证实这些经基因改造后表达CAR的巨噬细胞（CAR-M）可以杀死实验室人类样品和小鼠模型中的肿瘤。这项概念验证研究的结果于2020年3月23日在线发表在Nature Biotechnology期刊上，论文标题为“Human chimeric antigen receptor macrophages for cancer immunotherapy”。
这项研究中的方法与CAR-T细胞疗法密切相关。在CAR-T细胞疗法中，从患者体内提取出的T细胞（另一种免疫细胞）经基因改造后表达CAR来对抗癌症。但是，这种新的方法具有一些关键差异。最重要的是，它以巨噬细胞为中心，巨噬细胞吞噬入侵的细胞，而不是像T细胞那样将其靶向破坏；T细胞更像是太空入侵者（Space Invaders）游戏，而巨噬细胞更像是吃豆人（Pac-Man）游戏。
巨噬细胞与T细胞的另一个主要区别在于它们是身体对病毒感染的第一反应者。从历史上看，这在试图对它们进行基因改造来攻击癌症方面提出了挑战，这是因为巨噬细胞不易被基因疗法和细胞疗法中使用的标准病毒载体转染。
论文通讯作者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院血液肿瘤学助理教授、宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心成员Saar Gill博士说，“多年来，我们已经知道如何对T细胞进行基因改造来做到这一点，但是巨噬细胞天生对我们在CAR-T细胞中使用的病毒载体转染具有抵抗力，这一事实提出了一个独特的挑战。在这项研究中，我们利用一种嵌合腺病毒载体成功地克服这一挑战。”（生物谷 Bioon.com）
这种新的治疗策略的关键之处在于识别靶细胞的被称作嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor, CAR）的人工受体，而且在经过基因修饰后，病人T细胞能够表达这种CAR。在人体临床试验中，科学家们通过一种类似透析的过程提取出病人体内的一些T细胞，然后在实验室对它们进行基因修饰，将编码这种CAR的基因导入，这样这些T细胞就能够表达这种新的受体。这些经过基因修饰的T细胞在实验室进行增殖，随后将它们灌注回病人体内。这些T细胞利用它们表达的CAR受体结合到靶细胞表面上的分子，而这种结合触发一种内部信号产生，接着这种内部信号如此强效地激活这些T细胞以至于它们快速地摧毁靶细胞。
近年来，CAR-T免疫疗法除了被用来治疗急性白血病和非霍奇金淋巴瘤之外，经改进后，也被用来治疗实体瘤、自身免疫疾病、HIV感染和心脏病等疾病，具有更广阔的应用空间。基于此，针对CAR-T细胞疗法取得的最新进展，小编进行一番盘点，以飨读者。
1.Nat Immunol：表达树突细胞生长因子Flt3L可促进CAR-T细胞的抗肿瘤免疫反应
doi:10.1038/s41590-020-0676-7
包括嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）疗法在内的过继性T细胞疗法是一种新兴的免疫疗法形式，可重新引导免疫系统靶向癌症。在CAR-T细胞疗法中，需要对杀伤性T细胞进行基因改造，使之识别癌细胞表面上的抗原。这种治疗方法可以根据每个人的情况进行调整，并已非常成功地用于治疗某些血癌，如某些类型的白血病。然而，CAR-T细胞疗法在治疗乳腺癌和肺癌等实体瘤方面的成功率是有限的。
如今，在一项新的研究中，在Junyun Lai博士、Sherly Mardiana博士、Phillip Darcy教授和Paul Beavis博士的领导下，来自澳大利亚彼得-麦卡伦癌症中心的研究人员发现开发出一种增强树突细胞的活性以帮助识别和攻击癌细胞的新方法，从而为免疫疗法增加了一种新的工具。这种方法可以克服常规免疫疗法中存在的许多问题。相关研究结果于2020年5月18日在线发表在Nature Immunology期刊上，论文标题为“Adoptive cellular therapy with T cells expressing the dendritic cell growth factor Flt3L drives epitope spreading and antitumor immunity”。
图片来源：CC0 Public Domain。
Beavis博士说，克服这个问题的关键可能是招募和增强包括树突细胞在内的其他免疫细胞，从而给T细胞伸出援手。Beavis博士说，“激活树突细胞应当可以克服癌细胞的异质性，这是因为树突细胞专门用来激活人体免疫系统。通过增强树突细胞，它们就能够协调新的免疫反应来对抗癌症。”
为了测试这一点，Lai博士和Mardiana博士在实验室里通过基因改造构建出能够产生一种称为Flt3L的强效分子的特殊T细胞。作为一种树突细胞生长因子，Flt3L能够在肿瘤部位促进树突细胞增殖。
Lai博士说，“当我们将这些经过基因改造的T细胞移植到荷瘤小鼠体内，我们发现它们能够触发树突细胞涌入肿瘤中。当我们将这些经过基因改造的T细胞与进一步激活免疫细胞的药物组合使用时，我们发现这能够更有效地缩小肿瘤。”
2.Nat Commun：草苔虫素类似物有望增强CAR-T细胞的疗效
doi:10.1038/s41467-020-15742-7
作为一种海洋天然产物，草苔虫素-1正被用于研究根除HIV/AIDS、治疗神经系统疾病和增强CAR-T/NK细胞免疫疗法。尽管苔藓虫素-1的活性很有前景，但是它既没有经过进化也没有经过优化用于治疗人类疾病。在一项新的研究中，来自Wender实验室、加州大学洛杉矶分校Jerome Zack实验室和Matthew Marsden实验室的研究人员描述了首批与天然苔藓虫素分子有着微妙区别的合成形式的苔藓虫素，即苔藓虫素类似物。相关研究结果于2020年4月20日发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“Synthesis and evaluation of designed PKC modulators for enhanced cancer immunotherapy”。
他们报道了草苔虫素-1的多种近似物的设计、合成和生物学评价。他们的设计策略的重点是对苔藓虫素支架进行化学修饰，预计这将保留这些化合物对PKC的亲和力，但可以影响PKC的功能和下游信号转导结果，同时也有可能根据需要调整药物配方和ADME（即药物在体内的吸收、分布、代谢、和排泄）特性。
通过使用一种功能指向性合成（function-oriented synthesis, FOS）方法，他们合成了一系列草苔虫素类似物，它们维持草苔虫素对蛋白激酶C（PKC）的亲和力，同时使得探索它们的不同生物学功能成为可能。他们制备出18种草苔虫素-1类似物，并将它们的活性与人工合成的草苔虫素-1进行了比较。对这18种苔藓虫素类似物在实验室培养的人类癌细胞上的测试表明它们中的许多种可以增强CAR-T细胞疗法的疗效，其疗效类似于或优于苔藓虫素，这就为疾病特异性优化打开了大门。
3.Science子刊：重大进展！揭示4-1BB共刺激促进CAR-T细胞存活机制
doi:10.1126/scisignal.aay8248
接受嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）治疗的患者的最佳抗肿瘤反应与治疗后这些细胞的持久性（即持续存在）有关，特别是靶向CD19阳性血液恶性肿瘤的CAR-T细胞。4-1BB共刺激的CAR(BBζ)T细胞比CD28共刺激的CAR(28ζ)T细胞在过继细胞转移后表现出更长的持久性。4-1BB信号转导即使在28ζCAR激活的情况下也能提高T细胞的持久性，这表明4-1BB细胞质结构域介导不同的促存活信号。
在一项新的研究中，为了详细地研究CAR的信号转导，来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员为CD19特异性CAR-T细胞开发出一种无细胞的基于配体激活的体外培养系统。相关研究结果近期发表在Science Signaling期刊上，论文标题为“4-1BB costimulation promotes CAR T cell survival through noncanonical NF-κB signaling”。
他们观察到，与28ζCAR-T细胞相比，BBζCAR-T细胞的体外存活率和随后的增殖率更高。具体而言，与表达CD28的CAR-T细胞相比，表达4-1BB的CAR-T细胞在体外存活时间更长，增殖得更多。与表达CD28的CAR-T细胞相比，表达4-1BB的CAR-T细胞表现出增强的非经典核因子κB（ncNF-κB）信号转导和下降的凋亡因子表达。这些研究结果表明，在未来的CAR-T细胞设计中，操纵ncNF-κB信号转导通路可能会带来临床益处。
他们发现在无配体结合时，仅BBζCAR激活了T细胞中的ncNF-κB信号转导，而在配体结合后，抗CD19 BBζCAR进一步增强了ncNF-κB信号转导。降低ncNF-κB信号转导降低了抗CD19 BBζ T细胞的增殖和存活率，这与Bim的促凋亡异构体的丰度显著增加有关。
4.JEM：揭示利用CAR/TCR-T细胞治疗COVID-19等传染病所面临的挑战
doi:10.1084/jem.20191663
来自杜克大学-新加坡国立大学医学院的研究人员正在探究对患者自身的免疫细胞进行基因改造，使之表达靶向病毒的受体，并将经过基因改造后的免疫细胞作为一种控制传染病---包括由新型冠状病毒SARS-CoV-2导致的2019年冠状病毒病（COVID-19）---的潜在疗法。他们近期在一篇发表在Journal of Experimental Medicine期刊上的标题为“Challenges of CAR- and TCR-T cell–based therapy for chronic infections”的评论性文章中讨论了这种引发癌症患者治疗变革的免疫细胞疗法也被用于治疗乙肝病毒（HBV）感染等其他的传染性疾病。
图片来自Journal of Experimental Medicine, 2020, doi:10.1084/jem.20191663。
这种疗法涉及从患者的血液中提取称为T细胞的免疫细胞，并对它们进行基因改造使之表达两种类型的受体之一：嵌合抗原受体（CAR）或T细胞受体（TCR）。TCR天然存在于T细胞表面上，而CAR是在实验室中产生的人工T细胞受体。这些受体使得经过基因改造的T细胞能够识别癌细胞或病毒感染的细胞。
杜克大学-新加坡国立大学新兴传染性疾病项目的Antonio Bertoletti教授说，“我们证实T细胞经重新定向后可以靶向导致严重急性呼吸道综合征（SARS）的冠状病毒（SARS-CoV）。我们的团队如今开始探索CAR/TCR-T细胞免疫疗法在控制SARS-CoV-2（导致COVID-19的新型冠状病毒）方面的潜力，并保护患者免受它的症状影响。”
5.eLife：靶向GPC1的CAR-T细胞有望治疗实体瘤
doi:10.7554/eLife.49392
在一项新的研究中，来自日本多家研究机构的研究人员开出一种新的免疫疗法，它可以消除小鼠体内的实体瘤而没有不良副作用。这种新开发的嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T细胞）免疫疗法可能很快在人体临床试验中进行测试。此外，他们使用了一种新的小鼠模型，该模型可用于在未来测试利用CAR-T细胞治疗实体瘤患者的安全性、功效和作用机制。相关研究结果近期发表在eLife期刊上，论文标题为“GPC1 specific CAR-T cells eradicate established solid tumor without adverse effects and synergize with anti-PD-1 Ab”。
这些研究人员开发了一种靶向抗原glycipan-1（GPC1）的CAR-T细胞疗法。这种抗原大量存在于几种类型的人肿瘤细胞表面上，并且在正常人细胞和小鼠细胞表面上也以少量存在。当在携带小鼠肿瘤的小鼠身上测试CAR-T细胞时，他们发现这些CAR-T细胞有效地抑制了肿瘤的生长，而没有引起不良副作用。实际上，对于其中的一种小鼠肿瘤而言，在5只接受CAR-T细胞治疗的小鼠中，有4只至少100天完全没有肿瘤。他们还发现，这些CAR-T细胞增强了针对除GPC1以外的其他肿瘤抗原的免疫反应。
最重要的新型抗癌免疫疗法之一是称为免疫检查点抑制剂的药物。这些免疫检查点抑制剂通过解除对免疫细胞的抑制来起作用，从而使得它们可以破坏癌细胞。当这些研究人员将CAR-T细胞与可抑制T细胞表面上PD1蛋白活性的免疫检查点抑制剂组合使用时，这会进一步增强CAR-T细胞疗法的抗肿瘤作用，尽管仅使用免疫检查点抑制本身并没有作用。这提示着将靶向GPC1的CAR-T细胞与免疫检查点抑制剂一起使用可能是一种有效的癌症组合治疗方法。
6.NEJM：临床试验表明大多数复发性/难治性套细胞淋巴瘤患者受益于CAR-T细胞疗法
doi:10.1056/NEJMoa1914347
在一项新的为期一年的随访研究中，来自美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心等研究机构的研究人员发现大多数对先前疗法有抵抗力的套细胞淋巴瘤患者可能受益于靶向CD19的嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）疗法。相关研究结果发表在2020年4月2的New England Journal of Medicine期刊上，论文标题为“KTE-X19 CAR T-Cell Therapy in Relapsed or Refractory Mantle-Cell Lymphoma”。
这项多中心、20个位点的II期ZUMA-2研究报道了在总共74名患者中，93％的患者对CAR-T细胞疗法KTE-X19有反应，其中67％的患者获得了完全反应。在中位随访一年时，57％的患者完全缓解，估计无进展生存期和总生存期分别为61％和83％。在进行此分析时，这项研究中所有治疗的患者中76％仍然活着。
杀伤性T细胞包围癌细胞，图片来自NIH。
在CAR-T细胞疗法中，通过一种称为白细胞分离术（leukapheresis）的过程提取患者的T细胞，经过基因改造后使得它们表达有助于它们攻击癌细胞的CAR分子。这些经过改造的T细胞被注入回患者体内。在这项新的研究中，一种称为KTE-X19的CAR-T细胞疗法被开发出并用于治疗患者。
论文通讯作者、德克萨斯大学MD安德森癌症中心淋巴瘤与骨髓瘤教授Michael Wang博士说，“ZUMA-2是首个利用CAR-T细胞治疗复发性/难治性套细胞淋巴瘤的II期多中心研究，它的疗效和安全性结果令人鼓舞。尽管这项研究仍在继续，但是我们报告的结果（包括可控的安全性）表明这种疗法对于复发性或难治性套细胞淋巴瘤患者是一种有效且可行的治疗选择。”
7.Cell综述深度解读！免疫细胞疗法的现状及未来展望！
doi:10.1016/j.cell.2020.03.001
细胞疗法是一种全新的药物开发模式，在这一类疗法中，免疫细胞疗法被证明是最有潜力的，如今研究人员已经证明了其在癌症和传染性疾病治疗中的临床益处，而且这些疗法与传统疗法之间有许多不同的特性，包括其能够根据需要进行扩展和收缩，并在一次应用后的数月或数年内调节机体的治疗效果；由于在基础免疫学、基因功能、基因编辑和合成生物学方面的持续应用和进步，如今免疫细胞疗法的复杂性得到了极大的扩展，这就能够提高免疫细胞疗法的有效性和安全性，同时也能增加其治疗疾病的潜力。
日前，一篇发表在国际杂志Cell上题为“The Emerging Landscape of Immune Cell Therapies”的综述文章中，来自斯坦福大学医学院等机构的研究人员论述了免疫细胞疗法在癌症、传染性疾病和自身免疫性疾病治疗上的应用现状，同时还讨论了在细胞工程学上克服当前障碍的进展等。
细胞作为治疗性制剂的变革潜力在20世纪中叶的时候被科学家们首次认识到，当时研究人员发现，当出现创伤、手术和一些医学状况时，输注红细胞会明显改善患者的治疗和预后，随后血小板的输注和骨髓移植也显著提高了血液系统疾病患者的存活率。近代，随着免疫学、分子生物学和病毒学研究领域的进展，以及细胞制造和基因工程技术的进步，研究人员对免疫细胞疗法的开发产生了极大的兴趣，其中T细胞疗法被认为是该类疗法中最先进的。过继转移性肿瘤浸润T细胞和表达能识别肿瘤抗原的重组T细胞受体的T细胞在某些实体瘤中的反应率让人印象非常深刻，而且嵌合抗原受体修饰的T细胞在治疗对所有标准制剂耐受的B细胞恶性肿瘤中也展现出了巨大潜力，同时病毒特异性的毒性T淋巴细胞（CTLs）也能够潜在控制免疫力低下宿主机体中的某些病毒感染。
这一领域的成功使得免疫细胞疗法从研究机构所进行的小规模研究扩展到了全球性的商业应用，免疫生物学和合成生物学的持续发展、基因工程和基因编辑在临床级别的快速发展也使得免疫细胞疗法在未来几十年内会给人类健康带来巨大的影响。
8.Leukemia突破！新方法高度特异性地高效消除白血病干细胞！
doi:10.1038/s41375-020-0818-9
来自健康捐赠者的造血干细胞可以帮助患有急性白血病的病人。然而，治疗的副作用往往是严重的。由苏黎世大学领导的一组研究人员现在展示了如何通过免疫疗法而不是化学疗法在小鼠体内更有选择性地清除健康的和癌变的造血干细胞。研究人员希望目的是尽快在人类身上测试新的免疫疗法。
来自苏黎世大学(UZH)、苏黎世大学医院(USZ)和苏黎世联邦理工学院的一组科学家和医生现在已经成功地在动物模型中更有选择性地消除了白血病和造血干细胞。化疗和放疗不仅会破坏癌细胞和造血干细胞，而且会影响所有分裂的细胞。几乎所有的组织都会受影响。"与常规策略相比，我们的方法非常有选择性，这意味着成熟的血细胞和其他组织得以幸免，"研究负责人Markus Manz说，他是UZH大学的医学教授，也是USZ大学肿瘤和血液科的主任。
研究人员使用了一种名为CAR-T的新型细胞疗法。这种疗法利用基因改造，使人体免疫细胞拥有一种受体，使它们能够系统地与白血病干细胞和健康的造血干细胞结合并摧毁它们。这就为新的供体细胞的移植创造了空间。为了避免转基因免疫细胞也攻击来自供体的造血干细胞，CAR-T细胞在完成它们的工作后和移植前被灭活。这是通过使用针对CAR-T细胞表面标记物的抗体来实现的。供体干细胞移植后，它们在骨髓中占据位置，开始重建造血和免疫系统。
9.JCO：研究揭示CAR-T疗法具有新的治疗潜力
doi:10.1200/JCO.19.02104
Yescarta（axicabtagene ciloleucel）是第一种被批准用于治疗成人大B细胞淋巴瘤的CAR T细胞疗法。导致其得到批准的关键ZUMA-1临床试验表明，有83％的患者对该疗法有反应，其中58％的患者有完全反应。但是临床试验通常具有严格的资格标准，并且观察到的结果可能与医师在现实世界中的临床情况不符。根据最近一项研究，Yescarta对于治疗复发或对先前治疗产生耐药性的淋巴瘤和白血病患者同样具有效果。
莫菲特癌症中心在美国组织了一个由16家癌症治疗机构组成的联盟，该机构将Yescarta作为复发/难治性大B细胞淋巴瘤患者的标准治疗方法。他们想确定在ZUMA-1临床试验中看到的安全性和有效性对于使用目前市售的CAR T疗法治疗的患者是否相似。他们的发现发表在《Journal of Clinical Oncology》杂志上。
图片来源：Www.pixabay.com。
该联盟收集了298例完成单采术的患者的回顾性数据，这是去除患者T细胞的过程，目的是制造和管理Yescarta。总共有275名患者（92％）接受了Yescarta输液。
“我们的分析发现，与ZUMA-1试验结果相比，我们组患者的总缓解率为82％，估计12个月的持久缓解率为47％，”该杂志的通讯作者Frederick Locke博士说。 “即使在患有严重合并症的患者中，持久的反应率也令人鼓舞，这表明患者不必满足ZUMA-1资格标准即可受益于该疗法。”
CAR T疗法后可能发生的一种不良反应是细胞因子释放综合征（CRS）。当大量细胞因子（由免疫细胞释放的小蛋白）迅速释放到血液中时，就会发生这种情况。这会导致患者发烧，心跳加快，呼吸困难和血压低。在ZUMA-1试验中，接受Yescarta治疗的患者中有11％经历了严重的CRS。但是，在商业环境中，该数字较低，为7％。
“我们的观察结果是由于与ZUMA-1相比，tocilizumab和皮质类固醇的使用量更大，这与不断发展的毒性管理实践模式相吻合，”共同第一作者兼助理研究员Michael Jain博士说。
10.Nat Med：局部注射CAR T细胞可以治疗非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤
doi:10.1038/s41591-020-0821-8
非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤(ATRTs)通常发生于3岁以下儿童的中枢神经系统(CNS)。尽管有强化的多模式治疗(手术，化疗，如果年龄允许也可以进行放疗)，但是患儿的中位生存期只有17个月。来自斯坦佛大学医学院的研究人员发现ATRTs持续稳定地表达了B7-H3/CD276，而这并不是由SMARCB1的失活突变引起的，这会驱动ATRT中肿瘤的发生，但需要BRG1/SMARCA4介导的SWI/SNF复合物的活性。
7-H3与ATRT的胚胎起源一致，B7-H3的高表达发生在胎儿期大脑中，在出生后一般不会表达。研究人员开发了一种B7-H3.BB.z嵌合抗原受体（CAR）T细胞，他们发现与经静脉注射的CAR T细胞相比，颅内或者瘤内注射的CAR T细胞具有更快的动力学、更强的效力和更低的全身炎症细胞因子水平，对小鼠大脑ATRT异种移植物具有更强效的抗肿瘤作用。
"研究人员还发现侧脑室注射的CAR T细胞还可以从中枢神经系统向外周传输。ATRT异种移植清除后，经脑室内或静脉注射的B7-H3.BB.z-CAR T细胞可以介导抗原特异性保护，在脑部和外周均可防止肿瘤复发。
11.Nat Med：一种提高CAR T疗法治疗脑癌疗效的新方法！
doi:10.1038/s41591-020-0827-2
两种儿童脑癌复发后很难治疗--成神经管细胞瘤和室管膜细胞瘤，这是一项使用新型疗法的临床试验的目标。贝勒医学院、德州儿童医院和多伦多病童医院（SickKids）究人员领导的国际研究小组已经开发出一种新方法，直接将合适靶点的嵌合抗原受体(CAR)T细胞输送到脑脊液肿瘤周围。
研究人员在Nature Medicine杂志上发表报告说，这种方法在治疗小鼠模型上的这些癌症是有效的。这些发现支持进一步的临床研究，以评估这种策略治疗儿童脑癌的疗效，儿童脑癌是儿童癌症死亡的最常见原因。事实上，德克萨斯儿童医院和贝勒医学院的一项儿童临床试验正在招募患者来测试这种方法的安全性和抗肿瘤效果(clinicaltrial .gov identifier： NCT02442297)。
该研究共同通讯作者、德克萨斯儿童医院血液病部门儿科和免疫学副教授Nabil Ahmed 说："成神经管细胞瘤和室管膜细胞瘤的复发可通过浸在脑脊液中的大脑和脊髓播散。这个位置提供了绝佳的机会将治疗药物输送到脑脊腔室中，提供了一个比将CAR T细胞注射到血液中更有效到达肿瘤部位并清除肿瘤细胞的机会。"
在小鼠模型研究中，CAR T细胞被注入肿瘤周围的脑脊液或小鼠的血流中，小鼠体内有多个来自患者的成神经管细胞瘤和室管膜瘤肿瘤。对肿瘤大小和动物存活率进行了约200天的研究。结果表明，将肿瘤特异性CAR T细胞注入脑脊液比通过血液注入更有效。在他们的一些实验中，研究人员将CAR T细胞与一种被批准的癌症药物--氮胞苷(azacytidine)结合起来。结果表明，免疫治疗联合氮胞苷治疗明显比单独治疗更有效。
12.Leukemia：靶向多个靶点的新型CAR-T疗法，多管齐下消灭癌细胞！
doi:10.1038/s41375-020-0792-2
在本周发表于Leukemia杂志上的一项新的临床前研究中，洛杉矶儿童医院(Children's Hospital Los Angeles)研究员、医学博士Hisham Abdel-Azim的研究团队与同事合作，设计了可以识别和瞄准急性淋巴细胞白血病细胞上的多个位点而不是单个位点的新型CAR T细胞，早期的合作为未来的临床试验指明了道路。
Abdel-Azim博士与Baylor医学院和德克萨斯州儿童医院的医学博士Nabil Ahmed合作，设计了一种T细胞，这种T细胞不仅针对CD19，还针对白血病细胞中发现的另外两种蛋白质，即CD-20和CD-22。
根据这项研究的结果，这种名为TriCAR T细胞的针对CD-19/20/22的新型CAR T细胞明显比只针对CD-19的T细胞更有效。当白血病细胞停止产生CD-19，导致FDA批准的CAR-T细胞找不到癌细胞时，Abdel-Azim博士设计的细胞仍然有效。Abdel-Azim博士说："这些较新的CAR-T细胞与更多的癌细胞结合，而且这些连接更加牢固。它们不仅能更好地结合，而且还能一次又一次地结合。"这些联系表明新型CAR-T细胞在杀死白血病细胞方面是多么有效。更多的T细胞结合意味着更强的抗癌能力。
13.Nat Biotechnol：重大进展！相比于CAR-T细胞，CAR-M细胞可能更有效对抗实体瘤
doi:10.1038/s41587-020-0462-yv
嵌合抗原受体（CAR）T（CAR-T）细胞疗法已引发血癌治疗变革，但在治疗实体瘤方面面临挑战。如今，在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院等研究机构的研究人员也许有一种替代T细胞疗法的方法来克服这些挑战。他们的研究表明对巨噬细胞---一种吞噬体内入侵者的免疫细胞---进行基因改造可能是开发有效治疗实体瘤的细胞疗法的关键。他们能够证实这些经基因改造后表达CAR的巨噬细胞（CAR-M）可以杀死实验室人类样品和小鼠模型中的肿瘤。这项概念验证研究的结果于2020年3月23日在线发表在Nature Biotechnology期刊上，论文标题为“Human chimeric antigen receptor macrophages for cancer immunotherapy”。
图片来自Nature Biotechnology, 2020, doi:10.1038/s41587-020-0462-y。
这项研究中的方法与CAR-T细胞疗法密切相关。在CAR-T细胞疗法中，从患者体内提取出的T细胞（另一种免疫细胞）经基因改造后表达CAR来对抗癌症。但是，这种新的方法具有一些关键差异。最重要的是，它以巨噬细胞为中心，巨噬细胞吞噬入侵的细胞，而不是像T细胞那样将其靶向破坏；T细胞更像是太空入侵者（Space Invaders）游戏，而巨噬细胞更像是吃豆人（Pac-Man）游戏。
巨噬细胞与T细胞的另一个主要区别在于它们是身体对病毒感染的第一反应者。从历史上看，这在试图对它们进行基因改造来攻击癌症方面提出了挑战，这是因为巨噬细胞不易被基因疗法和细胞疗法中使用的标准病毒载体转染。
论文通讯作者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院血液肿瘤学助理教授、宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心成员Saar Gill博士说，“多年来，我们已经知道如何对T细胞进行基因改造来做到这一点，但是巨噬细胞天生对我们在CAR-T细胞中使用的病毒载体转染具有抵抗力，这一事实提出了一个独特的挑战。在这项研究中，我们利用一种嵌合腺病毒载体成功地克服这一挑战。”（生物谷 Bioon.com）
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