重要研究成果解读癌细胞耐药研究新进展！

本文中，小编整理了近期科学家们在癌细胞耐药研究领域取得的重要研究成果，分享给大家！

图片来源：sagaciousnewsnetwork.com

【1】Nat Commun：揭秘癌细胞耐药的新机制 通过以死亡的癌细胞为食物得以生存！

doi：10.1038/s41467-020-14928-3

在人类与癌症的斗争中，耐药性一直是我们所面临的一项重大挑战，近日，一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中，来自加利福尼亚大学等机构的科学家们通过研究开发了一种新方法或能克服癌症耐药性的障碍；研究者揭示了一种特殊机制，该机制能促进疾病细胞通过清理死亡细胞碎片来获取营养物质，相关研究或为研究者提供了一种新型靶点帮助开发抗癌策略。

研究者Aimee Edinger表示，癌细胞需要大量的营养物质，化疗和其它损伤DNA的疗法能驱动肿瘤细胞加快其细胞代谢来进行必要的修复，从而得以生存和生长，以这种方式靶向作用DNA代谢通常需要一段时间才能发挥作用，但在几乎所有的患者中，肿瘤细胞都会产生耐药性，从而使得治疗变得无效。

【2】Science子刊：揭示癌细胞多药耐药的新机制

doi：10.1126/sciadv.aav7416

近日，韩国科学技术研究院(KAIST)的研究人员已经确定了对一线化疗的获得性耐药转移到二线靶向治疗的机制，这种机制导致了癌症耐药的"多米诺效应"，相关研究成果发表在Science Advances杂志上，该研究提出了一种新策略，用于改善对抗癌药物产生耐药性的患者的癌症治疗的二线疗法。

对癌症药物的耐药性通常是通过化疗和靶向治疗来控制的。与抑制快速增殖细胞的化疗不同，靶向治疗阻断了阻止肿瘤生长的单一致癌途径。在许多情况下，靶向治疗被作为一种维持治疗或在一线化疗后的二线使用。文章中，研究者发现了一个发生在化疗和靶向治疗之间的意想不到的耐药性特征。该团队进一步确定了一套促进这种序贯治疗耐药性的综合机制。研究者表示，多个临床案例表明，在用尽了所有标准治疗方法的患者身上，靶向治疗往往最不成功。这些解释点燃了我们的假设，即对某些化疗的失败反应可能会加速对其他药物的耐药性的进化，特别是那些有特定靶点的药物。"

【3】Science子刊：新型药物组合可以克服耐药癌细胞

doi：10.1126/scisignal.aas8779

癌细胞能够适应并产生对化疗药物的耐药性，这使得根除肿瘤变得困难。由布莱根妇女医院的研究人员领导的一项新研究表明，三种药物的组合，包括一种新的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶抑制剂，可以克服交叉治疗耐药性。这项研究的结果于近日发表在Science Signaling杂志上。

文章中，研究人员利用计算模型、体外实验、体内动物模型和临床外植体、人肿瘤的体外模型来探索化疗药物耐受的代谢过程。根据Warburg效应(一种被广泛接受的耐药性范例)，研究人员观察到癌细胞吸收了额外的葡萄糖，导致糖酵解途径超负荷运转。但与Warburg效应相反，研究人员发现线粒体活动增加，表明细胞耗氧量高。

【4】Nat Commun：细胞压力或会促进癌细胞对疗法产生化疗耐受性

doi：10.1038/s41467-020-16747-y

与化疗耐药相关的机制有很多，其中有很多机制目前研究人员并不清楚，近日，一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中，来自维也纳大学等机构的科学家们通过研究揭示了细胞压力促进癌细胞化疗耐受的分子机制。

研究者表示，这种所谓的细胞压力反应在多种疾病发生和机体对化疗耐受性上扮演着关键角色，细胞压力反应时一组能促进细胞在压力状况下存活的遗传程序；深入理解细胞压力反应或能帮助科学家们开发有效克服化疗耐受性的新型治疗策略，在此背景下，文章中，研究人员利用全面的分析方法深入揭示了未折叠蛋白反应（UPR，Unfolded Protein Response）发生的分子机制，UPR是一种由未折叠蛋白质所诱导的细胞压力反应。

【5】Sci Adv：揭示癌细胞对药物产生耐受性的分子机制

doi：10.1126/sciadv.aaz4126

近日，一项刊登在国际杂志Science Advances上题为“Mre11 exonuclease activity removes the chain-terminating nucleoside analog gemcitabine from the nascent strand during DNA repli”的研究报告中，来自班戈大学等机构的科学家们通过研究深入揭示了宿主机体对癌症药物产生耐受性的分子机制。

很多癌症药物会通过抑制DNA的复制来杀灭癌细胞，其中一种药物就是吉西他滨（Gemcitabine），其能用来治疗胰腺癌、膀胱癌和肺癌，吉西他滨能模拟DNA中的基本元件—核苷脱氧胞苷(nucleoside deoxycytidine)，其能竞争不断整合到癌细胞的DNA中，一旦整合后期就会抑制癌细胞DNA的复制和细胞的分裂。研究者Hartsuiker表示，名为Mre11的特殊蛋白能够从DNA中移除吉西他滨，从而促进癌细胞不断复制，这或许就解释了癌细胞存在的一种新型的吉西他滨耐药性机制。

图片来源：Guilherme de Oliveira

【6】Science：癌细胞是如何产生治疗耐受性的？

doi：1126/science.aau8768

近日，在Science杂志上发表的一项突破性研究显示，癌细胞可以通过激活“易错DNA复制”途径来产生对抗癌症治疗的耐受性。细菌也是通过使用相似的过程（称为应激诱变）来产生抗生素耐药性。

人体细胞在不断分裂，每次都需要高精度复制所有的DNA序列以确保细胞存活。研究人员发现，对于癌症并非如此。在这项研究中，由Garvan医学研究所的David Thomas教授领导的团队展示了许多不同类型的癌症，包括黑素瘤，胰腺癌，肉瘤和乳腺癌，如何在癌症治疗后出现复制DNA时产生大量错误，并最终导致耐药性的出现。抗药性可以说是晚期癌症患者面临的主要问题，即使是有效的治疗方法最终也会失败。我们已经发现了癌细胞用于产生抗药性的基本生存策略，这为我们提供了新的可能的治疗策略。

【7】J Med Chem：一种新型策略或有望克服癌细胞对靶向性疗法的耐受性

doi：10.1021/acs.jmedchem.9b01709

近日，一项刊登在国际杂志Journal of Medicinal Chemistry上的研究报告中，来自伦敦癌症研究所等机构的科学家们通过研究开发了一种抑制HSP72蛋白的新方法，HSP72对于帮助癌细胞存活并抵御疗法非常重要，相关研究结果有望帮助研究人员发现靶向作用该蛋白的新型癌症药物。

更重要的是，研究人员还开发了一种检测技术来测定这种新型增强型方法相比早期手段在阻断HSP72活性上的有效性到底有多少，结果发现，新方法在阻断HSP72活性上的有效性是早期手段的100多倍。HSP72，即热激蛋白72，其对于癌细胞生存至关重要，其主要负责沉默让癌细胞自我毁灭的指令，目前研究人员很难找到有效抑制HSP72蛋白功能的新型药物。

【8】Nat Commun：DNA的表观遗传学修饰竟会促进乳腺癌对激素疗法产生耐受性

doi：10.1038/s41467-019-14098-x

对激素疗法产生耐受性的乳腺癌细胞中的DNA常常会发生表观遗传学的改变，激素疗法是一种治疗ER+乳腺癌的有效疗法，而ER+乳腺癌在所有诊断的乳腺癌患者中占到了70%的比例；逆转这些表观遗传学改变或许有望帮助降低乳腺癌患者的复发率。

近日，一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中，来自悉尼加文医学研究所等机构的科学家们通过研究发现，对激素疗法耐受的ER+乳腺癌细胞中DNA的3-D结构或许发生了“重新布线”（rewired），其能够改变基因的激活和失活。研究者Clark教授表示，这项研究中我们首次揭示了一种关键的3-D DNA相互作用，其与乳腺癌是否对激素疗法敏感有关，阐明其中的过程或能帮助揭示ER+癌症躲避激素疗法的分子机制，并有望帮助开发新型乳腺癌疗法。

【9】iScience：揭示与p53相关的癌症化疗耐受机制

doi：10.1016/j.isci.2020.100820

在全球，有超过一半以上的癌症病例都与p53基因突变有关，其所产生的蛋白能够保护DNA免于诱发癌症的改变，当该蛋白变形时，其不仅会失去保护能力，还会产生新的功能，其就会扮演“叛徒”的角色， 通过形成可能对化疗产生耐受的蛋白簇，从而促进肿瘤的扩散，目前研究人员并不清楚这种情况发生的机制，以及其是如何产生耐药性的。

近日，一项刊登在国际杂志iScience上的研究报告中，来自巴西国家结构生物学和生物成像科学技术研究所的科学家们通过研究在胶质母细胞瘤所衍生的化疗耐受性细胞中鉴别出了大量“叛徒”蛋白，同时研究者揭示了这些蛋白如何发生变形来抵御疗法，其能形成比健康个体机体中更大尺寸的团块，其中一些还具有淀粉样蛋白的特性（当突变诱发团块时），这项研究中，研究人员首次在活细胞的细胞核中观察到了这些变化。

活细胞的使用对该领域的研究至关重要，文章中，研究人员在活细胞中鉴别出了小型的低聚体分子（oligomers），即比健康p53版本稍大一些的结构，其会促进p53的聚集，而且更接近于人类机体中发生的状况。研究人员对p53特异性突变（M2371）进行研究，这非常重要，因为未发生突变的原始蛋白和其它突变并不能介导相同的药物耐受性。

【10】Neuro-Oncology：鉴别出一种能有效杀灭对化疗耐受的癌细胞的新型化合物

doi：10.1093/neuonc/noz170

近日，一项刊登在国际杂志Neuro-Oncology上的研究报告中，来自北海道大学等机构的科学家们通过研究鉴别出了一种能有效杀灭对化疗耐受的胶质母细胞瘤启动细胞（GICs，glioblastoma-initiating cells)的特殊化合物，相关研究结果或有望帮助开发出能根治难治性肿瘤的低毒性药物。

尽管科学家们长期以来一直在努力开发新型的治疗方法，但大多数接受化疗和放疗的胶质母细胞瘤患者的预后仍然较差，胶质母细胞瘤是一种恶性神经胶质瘤，患者的生存中值大约只有15个月左右，造成患者生存中值较短的原因之一就是目前缺乏消除癌症干细胞或GICs的方法，而这些细胞往往会表现出一定的致瘤特性及对化疗和放疗的耐受性。（生物谷Bioon.com）

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