诺奖靶点新药！美国FDA批准默沙东创新肿瘤药Welireg：第一个HIF-2α抑制剂，治疗VHL综合征相关肿瘤!
来源：本站原创 2021-08-15 00:50
Welireg是第一个获批治疗VHL综合征的系统性疗法，该疾病与多个器官发生癌症的高风险相关。
Welireg（图片来源：medpagetoday.net）
2021年08月14日讯 /生物谷BIOON/ --默沙东（Merck & Co）近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准Welireg（belzutifan，开发代码：MK-6482），该药是一种缺氧诱导因子-2α（HIF-2α）抑制剂，用于治疗希佩尔·林道综合征（Von Hippel-Lindau disease，VHL综合征，VHL病）成人患者，这些患者不需要立即手术、需要治疗与VHL综合征相关的肾细胞癌（RCC）、中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤、胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）。
Welireg是美国FDA批准的第一款HIF-2α抑制剂疗法，该药通过优先审查程序获得批准。此前，FDA已授予Welireg突破性疗法认定（BTD）和孤儿药资格（ODD）。作为HIF-2α抑制剂，Welireg可降低与细胞增殖、血管生成和肿瘤生长相关的HIF-2α靶基因的转录和表达。值得一提的是，导致发现HIF-2α的VHL生物学研究于2019年获得诺贝尔生理学或医学奖。
Welireg是默沙东肿瘤学管线中的一款新型药物，作为第一个也是唯一一个获批用于治疗VHL综合征患者的系统性疗法，该药扩大了默沙东的肿瘤学投资组合。VHL综合征是一种罕见而严重的遗传性疾病，与多个器官发生癌症的高风险相关，癌症仍然是VHL综合征患者的主要死亡原因之一。
在Welireg之前，尚无获批用于治疗VHL相关肿瘤的系统性疗法。在2期Study-004研究中，接受Welireg治疗的VHL相关肿瘤患者，表现出高缓解率和持久缓解。FDA对Welireg的批准标志着一个重大进步，将引入一种系统疗法，有潜力改变某些类型VHL相关肿瘤患者的当前治疗模式。
用药方面，Welireg（40mg片剂）推荐剂量为120mg，每日一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。需要注意的是，Welireg的药物标签中附有一则黑框警告，提示：怀孕期间服药可能导致胚胎-胎儿损伤，在开始服用Welireg之前需要验证怀孕状态。Welireg会导致某些激素避孕药无效。医生在处方Welireg时应告知患者这些风险，以及采取有效非激素避孕的必要性。
默沙东研究实验室临床研究副总裁Scot Ebbinghaus博士表示：“Welireg是第一个也是唯一一个经批准的针对特定类型VHL相关肿瘤患者的系统疗法，代表了受这种罕见疾病影响的患者的重要新治疗选择。今天FDA对Welireg的批准标志着一个重要的里程碑，体现了默沙东致力于为更多患者提供创新治疗方案的承诺。”
Study-004研究数据（点击图片查看大图）
此次批准，基于开放标签2期Study-004研究（NCT03401788）的数据。该研究结果显示，在VHL相关RCC患者（n=61）、VHL相关CNS血管母细胞瘤患者（n=24）、VHL相关pNET患者（n=12）中，Welireg治疗表现出持久缓解。
具体疗效数据为：（1）在VHL相关RCC患者中，确认的客观缓解率（ORR）分别为49%（95%CI:36-62），均为部分缓解（PR），中位缓解持续时间（DoR）尚未达到（范围：2.8+至22.3+个月）；在应答者中（n=30），有56%（n=17/30）在至少12个月后仍然缓解，起效时间（TTR）中位数为8个月（范围：2.7至19个月）。（2）在VHL相关CNS血管母细胞瘤患者中，ORR为63%（95%CI:41-81），完全缓解率（CR）为4%（n=1）、PR为58%（n=14），中位DoR尚未达到（范围：3.7+至22.3+个月）；在应答者中，73%（n=11/15）在至少12个月后仍有应答，TTR中位数为3个月（范围：3-11个月）。（3）VHL相关pNET患者中，ORR为83%（95%CI:52-98）、CR为17%（n=2）、PR为67%（n=8），中位DoR尚未达到（范围：10.8+至19.4+个月）；在应答者中，50%（n=5/10）在至少12个月后仍有应答，TTR中位数为8个月（范围3-11个月）。
安全性方面，接受Welireg治疗的患者中有15%发生严重不良反应，包括贫血、缺氧、过敏反应、视网膜脱离和视网膜中央静脉阻塞（各1例）。3.3%的患者因不良反应而永久停药。导致永久停药的不良反应为头晕和阿片类药物过量（各1.6%）。
39%的患者因不良反应而中断Welireg剂量。发生在＞2%患者中的需要中断剂量的不良反应包括疲劳、血红蛋白下降、贫血、恶心、腹痛、头痛和流感样疾病。13%的患者因不良反应而减少了Welireg的剂量。最常报告的需要减少剂量的不良反应是疲劳（7%）。
在接受Welireg治疗的患者中，最常见的不良反应(≥25%），包括实验室异常，包括：血红蛋白降低（93%）、贫血（90%）、疲劳（64%）、肌酐升高（64%）、头痛（39%）、头晕（38%）、血糖升高（34%）和恶心（31%）。
belzutifan(MK-6482)化学结构式（图片来源：medchemexpress.com）
VHL综合征是一种罕见的遗传病，每36000人中就有一人患上这种病（全世界20万例，仅美国就有1万例）。VHL综合征患者有患良性血管肿瘤以及包括肾细胞癌（RCC）在内的多种癌症的风险。高达70%的VHL综合征患者发生RCC，这是VHL综合征患者死亡的主要原因。
VHL基因是一种重要的肿瘤抑制基因，其突变最早是在VHL综合征患者中发现的。VHL蛋白是一种肿瘤抑制蛋白，其失活可异常激活肿瘤患者体内的缺氧诱导因子-2α（HIF-2α）蛋白。这种VHL抑癌蛋白的失活在90%以上的ccRCC肿瘤中被观察到，导致缺氧诱导因子（HIF）蛋白在癌细胞内积聚并激活，错误地发出缺氧的信号，这会激活血管形成，刺激良性和恶性肿瘤的生长。
Welireg的活性药物成分为belzutifan（MK-6428），这是一种新型、强效、选择性、口服HIF-2α抑制剂，靶向抑制HIF-2α，阻断细胞生长、增殖以及阻止异常血管形成。belzutifan由Petolon Therapeutics公司研制，默沙东在2019年5月以10.5亿美元首付款、11.5亿美元里程碑款项将Petolon Therapeutics收购。
目前，belzutifan正在多个临床研究中进行评估。除了治疗VHL相关肿瘤患者的2期Study-004研究（NCT03401788）之外，belzutifan临床开发计划还包括治疗晚期RCC的III期试验（MK-6482-005；NCT04195750）、治疗晚期实体瘤包括晚期肾癌的I/II期剂量递增和剂量扩展试验（NCT02974738）。（生物谷Bioon.com）
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