Brain解读：科学家或有望利用新型基因疗法来治疗多种人类大脑疾病

2020年8月17日 讯 /生物谷BIOON/ --一个单独的基因突变会诱发一种改变生命的疾病，并会对机体多个系统产生影响，比如几十种溶酶体储存疾病，其是由单一基因突变影响了细胞中代谢大分子的关键酶类的产生所致，这些疾病会影响机体多个器官的功能，尤其是大脑，其会给患者带来不同程度的智力障碍；而基因疗法或许有望治疗这些疾病，但大脑自身的保护性机制—血脑屏障一直是研究人员所面临的技术障碍。

近日，一项刊登在国际杂志Brain上题为“Global CNS correction in a large brain model of human alpha-mannosidosis by intravascular gene therapy”的研究报告中，来自宾夕法尼亚大学等机构的科学家们成功应用基因疗法平台，纠正了人类遗传性疾病大型动物模型大脑的缺陷。研究者John H. Wolfe表示，这是首个患有人类遗传性疾病的动物模型，其表现出智力障碍（人类综合征的一部分），如今我们就能纠正该模型整个大脑中的生化和病理性损伤；如今研究人员能够对多年影响大脑功能的人类遗传性疾病模型进行研究，在基因疗法的帮助下，一种病毒运输载体就能提供突变基因的正常版本来纠正疾病，如今研究人员取得了一定的研究成果，或有望治疗啮齿类动物的神经变性疾病，然而，对高等动物较大尺寸的大脑应用相同的疗法或许仅会产生部分疾病纠正的效应。

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在过去10年左右的时间里，有很多意想不到的研究成果出现，尤其是特殊的载体能被注射到血液并进入到大脑中，这样其就能跨越血脑屏障，而一种限制分布的疗法或许能有效治疗最初影响机体脊髓的疾病。如今研究者们已经证实，这些疗法能够逆转小鼠整个大脑的病理学表现，但由于啮齿类动物的大脑皮层比诸如人类等哺乳动物小得多，因此研究者很难判断这些疗法会产生什么样的影响。

当前研究中，研究人员利用一种大脑和人类非常接近的动物模型进行研究，即猫，他们希望能以此来评估基因矫正疗法对一种溶酶体储存疾病（α-甘露糖苷贮积症 （α-mannosidosis））的疗效，这种疾病常常发生在猫身上，即由α-甘露糖苷贮积症基因的突变所引发。多年来，研究人员一直在不断优化改进基因运输技术，于是他们在小鼠研究中选择了一种特殊的载体，其能跨越血脑屏障并抵达大脑的各个部位。

随后研究者就能将携带报告基因的载体运输到正常猫的体内，几周后，研究者发现证据表明，纠正后的基因能分布到大脑的各个部位，包括大脑皮层、海马体和中脑等。随后研究者利用较低或较高剂量的载体在患α-甘露糖苷贮积症的猫体内进行了评估，他们将疗法注射到猫体内的颈动脉中，以便其在抵达机体其它部位之前能先直接到达大脑中，相比未经治疗的猫而言，接受治疗的动物出现特定神经系统症状的发病时间会明显延迟，而且寿命也更长一些，而那些通过颈动脉接受较高剂量载体的动物的寿命最长。研究者Wolfe说道，这或许是一项重大的进步，此前并没有研究人员能治疗动物的整个大脑，我们希望本文研究结果未来能够进入人类临床试验阶段，当然了，相关研究结果并不等于能够彻底治愈人类的疾病。

研究者指出，虽然能够使得疾病模型的症状得到明显改善，但这只是能对严重疾病进行改善，猫实际上并没有被治愈，研究者也并不清楚其会对动物的精神能力产生什么影响，由于病理学表现是在大脑中发现的，因此对疾病完全纠正似乎是非常必要的。然而，由于α-甘露糖苷贮积症是一种并不能被治愈的儿童期疾病，因此任何能够减轻疾病严重程度的方法都是非常受研究者欢迎的，本文研究中，研究人员提出的方法或许还呢狗帮助治疗其它影响整个中枢神经系统的疾病。

未来研究中，研究人员希望能够改善当前的方法，以更低剂量的载体来有效实现相同的治疗结局，后期研究人员还将继续深入研究理解疗法发挥作用的分子机制，包括治疗性载体如何抵达大脑中，以及使用其它策略是否能有效解决患者所出现的严重疾病。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

【1】Sea Young Yoon et al. Global CNS correction in a large brain model of human alpha-mannosidosis by intravascular gene therapy, Brain (2020). DOI: 10.1093/brain/awaa161

【2】Getting gene therapy to the brain