靶向CCR5治疗三阴性乳腺癌(TNBC)！CytoDyn新型单抗leronlimab在美申请突破性药物资格(BTD)！
来源：本站原创 2020-01-16 10:30
2020年01月16日讯 /生物谷BIOON/ --CytoDyn是一家专注于开发新型人源化CCR5拮抗剂leronlimab（PRO140）用于多种治疗适应症的后期临床阶段生物技术公司。近日，该公司宣布，已向美国食品和药物管理局（FDA）提交了突破性药物资格（BTD）申请，将leronlimab用作转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）的辅助治疗。此次BTD申请
2020年01月16日讯 /生物谷BIOON/ --CytoDyn是一家专注于开发新型人源化CCR5拮抗剂leronlimab（PRO140）用于多种治疗适应症的后期临床阶段生物技术公司。近日，该公司宣布，已向美国食品和药物管理局（FDA）提交了突破性药物资格（BTD）申请，将leronlimab用作转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）的辅助治疗。
此次BTD申请基于该公司mTNBC Ib/II期研究中首例患者的数据，以及根据一项急诊研究性新药（IND）方案评估leronlimab治疗HER2+转移性4期乳腺癌（MBC）的额外单例患者试验的数据。这些数据继续显示出非常有希望的临床应答。
来自Ib/II期研究首例mTNBC患者的数据显示，在使用leronlimab治疗11周后，外周血中没有可检测到的循环肿瘤细胞（CTC）或假定的转移性肿瘤细胞，在癌症相关细胞上CCR5的表达也进一步大幅降低。这例患者的数据还显示，经过几周的治疗，肿瘤缩小超过20%。
在急诊IND方案中的这例4期MBC患者，癌症已转移到肝、肺和脑，这例患者已接受Herceptin（赫赛汀，曲妥珠单抗，HER2靶向单抗）和Perjita（帕妥珠单抗，HER2靶向单抗）治疗超过1.5年。这例患者接受leronlimab治疗3周期间，经过两次MRI扫描显示，肿瘤持续明显缩小、脑水肿减少，几处转移肿瘤消失，并且在肝、肺、脑中没有新的转移灶。
2019年2月底，CytoDyn公司公布了leronlimab治疗MBC动物研究的结果：在小鼠异种移植癌症模型（用于模拟人类乳腺癌转移）中，leronlimab用药6周将乳腺癌转移率降低了98%以上。研究表明，CCR5抑制可能会破坏信号转导，并最终破坏CCR5+循环肿瘤细胞（CTC）的扩散。
CytoDyn合作伙伴、单细胞诊断公司IncellDx首席执行官Bruce Patterson表示：“这一强有力的数据证实了leronlimab作为一种CCR5抑制剂对mTNBC患者的作用，并且明显地复制了早期的动物研究结果——leronlimab治疗在研究动物中消除了98%的癌转移。我们的主要意见领袖集体团队认为，所有在CCR5表达方面相似的癌症患者，也可能受益于leronlimab治疗，包括黑色素瘤、脑癌、喉癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、胰腺癌、膀胱癌和甲状腺癌。我们还认为，leronlimab的作用机制，使其有潜力用于多发性硬化症、多发性肌炎、克罗恩病、炎症性肠病和银屑病等自身免疫性疾病。”
突破性药物资格（BTD）是美国FDA在2012年创建的一个新药评审通道，旨在加快开发及审查用于治疗严重或威及生命的疾病并且有初步临床证据表明该药与现有治疗药物相比能够实质性改善病情的新药。获得BTD的药物，在研发时能得到包括FDA高层官员在内的更加密切的指导，保障在最短时间内为患者提供新的治疗选择。
在2019年，FDA药物评价和研究中心（CDER）批准了48种新药，其中29种至少使用了一种快速批准通道。这些药物中有13种获得了BTD认定，占当年批准新药总量的27%。
leronlimab（PRO140）是一种人源化IgG4单克隆抗体，可靶向阻断趋化因子受体5（CCR5），这是一种细胞受体，在HIV感染、肿瘤转移和其他免疫介导疾病（包括NASH）中发挥多种作用：
（1）治疗HIV/AIDS方面：leronlimab属于名为病毒进入抑制剂的新一类疗法，可掩盖CCR5，通过阻断主要的HIV（R5）亚型进入健康T细胞来保护这些细胞免受病毒感染。与此同时，leronlimab似乎不会干扰CCR5在介导免疫反应方面的正常功能。已在800多人中成功完成的9项临床研究数据显示，leronlimab在每一项研究中都能显著降低或控制患者的HIV病毒载量。一项IIb期研究显示，leronlimab单药疗法可防止HIV病毒逃逸，部分接受leronlimab治疗的患者病毒抑制时间超过4年。在美国，FDA已授予leronlimab治疗HIV感染的快速通道资格。
CytoDyn公司已成功完成了一项leronlimab联合标准抗逆转录病毒疗法用于既往已接受治疗的HIV感染者的关键III期研究，并且正在向美国FDA滚动提交组合疗法的生物制品许可申请（BLA）。该公司也正在开展另一项III期研究，将leronlimab作为一种每周一次的单药疗法，用于HIV感染者的治疗。与目前使用的HIV药物相比，leronlimab似乎是一种强大的抗病毒药物，潜在副作用更少，给药频率更低。
（2）治疗癌症方面：有研究表明，CCR5在肿瘤侵袭和转移方面发挥着中心作用。在一些癌症中，CCR5表达增加是疾病状态的一个指标。已发表的研究表明，在实验室和动物模型中，阻断CCR5可以减少侵袭性乳腺癌和前列腺癌的肿瘤转移。在小鼠异种移植模型中，leronlimab减少了98%以上的人乳腺癌细胞转移。
Cytodyn公司目前正在对转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）进行一项II期人体临床试验。2019年5月，美国FDA授予leronlimab治疗mTNBC的快速通道资格。该公司也正在对leronlimab在癌症和NASH方面开展额外的研究，并计划在适当的时候开展额外的临床试验。
（3）免疫信号转导方面：CCR5受体在调制免疫细胞向炎症部位的转移中也发挥着核心作用，对急性移植物抗宿主病（aGVHD）和其他炎症疾病的发展至关重要。临床研究表明，使用化学抑制剂阻断CCR5可减少aGvHD的临床影响，而不会显著影响已移植骨髓干细胞的植入。
目前，CytoDyn公司正在开展leronlimab的一项II期临床研究，进一步支持一个观点：即植入细胞上CCR5受体对aGvHD的发展至关重要，以及阻断该受体识别特定的免疫信号分子是缓解aGvHD的可行方法。在美国，FDA已授予leronlimab预防GvHD的孤儿药资格。
（注：关于leronlimab（PRO140）临床开发项目、未来前景、治疗HIV和癌症方面重要里程碑，点击CytoDyn公司2020年1月份投资者陈述书：Investor Presentation）（生物谷Bioon.com）
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