2021年4月16日Science期刊精华

2021年4月19日讯/生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊（2021年4月16日）发布，它有哪些精彩研究呢？让小编一一道来。

图片来自Science期刊。

1.Science：新研究揭示肠道杯状细胞的多样性，并发现隐窝间杯状细胞亚群对维持结肠粘液屏障功能至关重要
Science, 2021, doi:10.1126/science.abb1590

人体与其肠道微生物之间的错综复杂的平衡对人类健康至关重要。宿主与微生物相互作用的一个关键界面发生在覆盖肠道上皮表面的粘液中。在结肠中，粘液层作为一种屏障，抑制了上皮与密集的微生物群体的直接接触。这一系统存在缺陷是结肠炎的标志。粘液层在结构上依赖于高分子粘蛋白MUC2，它是由杯状细胞（goblet cell, GC）---通常被视为同质细胞类型的特殊分泌细胞---合成的。已有研究发现GC亚群的不同功能特征，包括不同的粘液生物合成率和对细菌的反应，这表明GC群体实际上可能是异质的。

在一项新的研究中，来自瑞典哥德堡大学和美国加州大学戴维斯分校的研究人员描述了肠道GC表达的多样性，并确定了一个定位在隐窝间表面上皮（intercrypt surface epithelium）的特定GC亚群如何在功能上促进粘液屏障的形成。相关研究结果发表在2021年4月16日的Science期刊上，论文标题为“An intercrypt subpopulation of goblet cells is essential for colonic mucus barrier function”。

通过使用mCherry-MUC2转基因小鼠来分选和分离GC，这些作者生成了转录组和蛋白质组图谱来表征小肠和结肠中的GC表达景观。单细胞转录组分析揭示了每个组织区域中几个不同的GC簇，它们可分离成两个独立的轨迹。其中的一个轨迹具有已知GC特异性基因（如Clca1和Fcgbp）的富集表达，被称为典型GC。相反，另一个轨迹具有通常与肠细胞相关的基因（比如Dmbt1和Gsdmc4）的富集表达，因此被称为非典型GC。在结肠中，分化程度最高的GC是定位在隐窝之间表面上皮的高粘液周转细胞，这被称为隐窝间GC（intercrypt GC, icGC）。这些细胞的表达谱与隐窝驻留GC的表达谱不同，因此这些作者研究了它们在形成粘液屏障中的作用。他们利用粘液的凝集素结合特征来解析活组织外植体中粘液的三维结构。结果表明，icGC分泌不同的粘液，所分泌的粘液填补了从隐窝开口分泌的粘液羽（mucus plume）之间的空间区域。这种隐窝间粘液是细菌大小的珠子无法渗透的；然而，与隐窝羽粘液（crypt plume mucus）相比，它对小分子更易渗透。可渗透的表面粘液可能对离子和其他化合物的吸收很重要，而隐窝区室内更密集的粘液有助于屏蔽干细胞壁龛（stem cell niche）。

这两种粘液亚型似乎对粘液的整体保护功能很重要，因为由隐窝间粘液和隐窝羽粘液混合而成的网状组织形成了对细菌不可渗透的屏障。缺乏正常隐窝间粘液的icGC功能障碍小鼠模型表现出粘液屏障不足，更容易发生化学诱导的和自发性（年龄依赖性）的结肠炎，这证明了icGC在维持功能性粘液屏障中不可或缺的作用。此外，来自溃疡性结肠炎患者---包括那些缓解期的患者--的活组织检查结果显示GC脱落增加，icGC数量减少。这些特征与粘液屏障的结构性缺陷有关，包括隐窝间粘液的间隙。这种间隙暴露了表面上皮的区域。

2.Science：揭示PCDH19-Ncad不匹配导致女性特异性PCDH19障碍
doi:10.1126/science.aaz3893; doi:10.1126/science.abh3555

X连锁PCDH19（Protocadherin-19）基因突变可导致PCDH19障碍（PCDH19 disorder）并伴有癫痫。PCDH19障碍常伴有认知障碍和智力障碍。通常情况下，由于X连锁隐性遗传，X连锁障碍在男性身上表现出更严重的表型。相比之下，PCDH19障碍的症状表现在杂合子女性身上，而半合子男性则基本无症状。为什么会出现这种不寻常的表现尚不清楚。PCDH19编码一种单跨膜蛋白，该蛋白通过胞外钙粘蛋白结构域的同种亲合性结合（homophilic binding）介导细胞-细胞粘附。在PCDH19障碍中发现的大多数PCDH19突变改变了PCDH19蛋白胞外结构域的位点，这表明这些突变可能影响PCDH19的同种亲合性相互作用，从而影响细胞-细胞粘附。

在一项新的研究中，来自美国哈佛医学院的研究人员探究了PCDH19在大脑中的确切作用，以及女性特异性疾病表型的分子、突触和回路基础。相关研究结果发表在2021年4月16日的Science期刊上，论文标题为“Female-specific synaptic dysfunction and cognitive impairment in a mouse model of PCDH19 disorder”。

PCDH19-Ncad不匹配是女性特异性PCDH19障碍的基础。图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.aaz3893。

PCDH19障碍在杂合子女性中有症状表现，但在半合子男性中没有症状表现。由于杂合子女性发生随机的X染色体失活，她们体内表达PCDH19野生型的细胞和表达PCDH19突变体的细胞混合在一起，因此有人提出PCDH19的这种镶嵌表达引起致病症状。为了了解PCDH19在大脑中的作用和女性特异性疾病表型的基础，这些作者培育出PCDH19障碍的动物模型（Pcdh19突变小鼠）。由于PCDH19蛋白在海马体苔藓纤维突触中高度表达，他们研究了PCDH19在苔藓纤维突触发育、功能和相关认知行为中的作用。然后，他们研究了Pcdh19突变小鼠中雌性杂合子特异性缺陷的分子基础。为此，他们重点研究了PCDH19和N-钙粘蛋白（N-cadherin, Ncad）之间的潜在相互作用，其中N-cad是另一种定位在突触的细胞粘附分子。PCDH19已被提出与Ncad形成顺式复合物，这可能会掩盖Ncad的同种亲合性结合能力。如果PCDH19的表达是镶嵌式的(Pcdh19HET♀)，那么PCDH19-Ncad顺式复合物不能介导PCDH19阳性细胞和PCDH19阴性细胞之间的细胞间信号。这种PCDH19-Ncad不匹配将导致下游细胞内信号减少和细胞缺陷。他们在苔藓纤维突触中测试了这种可能性。

这些作者发现，Pcdh19HET♀小鼠但不是Pcdh19HEMI♂小鼠表现出苔藓纤维突触前发育的缺陷，而苔藓纤维靶向性、树突棘发育或突触后发育没有变化。Pcdh19HET♀小鼠但不是Pcdh19HEMI♂小鼠表现出神经递质释放概率降低，苔藓纤维长期电位（LTP）受损，苔藓纤维依赖性认知功能（模式完成和分离）缺陷。此外，他们发现PCDH19似乎与Ncad在苔藓纤维突触中相互作用。在Pcdh19HET♀条件下，PCDH19和Ncad之间的不匹配损害了Ncad依赖的β-连环蛋白（β-catenin）信号转导和苔藓纤维突触前发育。在Pcdh19HET♀小鼠中过表达Ncad不仅恢复了苔藓纤维突触中的β-连环蛋白簇集，而且恢复了突触功能，这表明Ncad功能受损是Pcdh19HET♀小鼠体内观察到的疾病表型的基础。

3.Science：新型微型化高密度探头Neuropixels 2.0可稳定地长期记录大脑
doi:10.1126/science.abf4588

基于互补金属氧化物半导体硅制造技术的电极阵列，如Neuropixels探针，已经能够记录活体大脑中成千上万个神经元。这些工具已经导致了关于感知和行动的全脑相关性（brain-wide correlates）的发现，但主要用于短时间的头固定时的记录。然而，为了研究跨时间尺度的神经元处理动态，有必要对神经元进行数周和数月的记录，最好是在不受约束的行为中和小动物（如小鼠）中进行。

为此，在一项新的研究中，来自英国、美国、挪威、比利时和葡萄牙的研究人员设计了一种称为Neuropixels 2.0的微型化探头，它具有的5120个记录点分布在四个柄上。Neuropixels 2.0的探头和头架（headstage）被缩小到原来尺寸（即Neuropixels 1.0探头的大小）的三分之一左右，因此，它的两个探头及其单个头架只重约1.1克，没有通道数的损失（每个探头384通道）。使用两个四柄探针（four-shank probe）在植入它们的动物中提供10240个记录点。相关研究结果发表在2021年4月16日的Science期刊上，论文标题为“Neuropixels 2.0: A miniaturized high-density probe for stable, long-term brain recordings”。

为了在大脑运动时实现稳定的记录，这些作者优化了记录点的安排。这种探头具有更密集的线性化的几何形状，允许使用新设计的算法进行事后计算运动校正。这种在Kilosort 2.5软件包中实现的算法从峰值数据中确定随时间的运动，并通过空间重采样进行校正，如在图像配准中一样。为了验证这些探针的长期记录，这些作者将它们长期植入6个实验室的21只大鼠和小鼠体内。在这21个植入物中，有20个取得成功，并且在数周和数月内记录了神经元，同时保留了良好的记录信号质量。使用新设计的植入物固定装置，这些探针可可靠地回收。

Neuropixels 2.0探头允许前所未有的记录。图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abf4588。

为了测试运动校正算法的性能，这些作者利用探针对它相对于大脑施加的运动进行记录。该算法提高了对神经元的稳定记录，并在很大程度上消除了运动对记录的影响。这种算法的一个版本允许连续数天稳定地记录神经元。这些作者通过对初级视觉皮层中长期记录的神经元进行“指纹”识别来评估这一点，这些神经元对一系列图像有独特的视觉反应。神经元追踪在2周内取得>90%成功，在2个月内取得>80%成功。

4.Science：新研究揭示大多数SARS-CoV-2变体很少通过二次传播持续存在
doi:10.1126/science.abg0821

在一项新的研究中，来自英国多家研究机构的研究人员发现大多数SARS-CoV-2变体很少通过二次传播持续存在。相关研究结果近期发表在Science期刊上，论文标题为“SARS-CoV-2 within-host diversity and transmission”。在这篇论文中，他们描述了对2020年年3月至6月间近1400名患者的鼻腔拭子进行了RNA测序，以及由此获得的发现。

这项新的研究是在去年年底进行的，当时大多数新变体还没有进入新闻头条。这些研究人员试图更好地了解这些SARS-CoV-2变体所带来的危险。更具体地说，他们想知道更多关于它们出现的频率和它们如何容易传播。

这项研究涉及到获得1313份鼻拭子，这些鼻拭子是2020年3月至6月期间从英国的感染者那里收集的--其中的大部分人都表现出COVID-19的症状。然后对每份样本进行RNA测序，以鉴定变体。

SARS-CoV-2（之前称为2019-nCoV）的透射电镜图，图片来自NIAID RML。

这些研究人员发现，大多数受感染的人仅携带一种或两种变体，其中大多数的变体无法在传染给他人时存活下来。他们确实发现，少数感染者体内的变体能够在传播给他人时存活下来，不过他们发现这些变体在家庭之间传播的情况非常少。

5.Science：挖掘野生动物肠道微生物组
doi:10.1126/science.abb5352; doi: 10.1126/science.abg9095

我们才刚刚开始研究与其他有机体相关的大量细菌。Levin等人对来自四个不同大陆的184种野生动物（包括鱼类、鸟类和哺乳动物）的粪便进行采样，调查肠道细菌的多样性。他们发现了1000多种以前未被描述的细菌种类，并确定了与肠道菌群的组成、多样性和功能性含量相关的因素。为了支持特定细菌与动物生活方式的关联，他们从兀鹫的肠道中发现了蛋白酶，其中的一些蛋白酶以前未被描述，可以分解可能存在于兀鹫肠道的腐肉食物中的毒素。

6.Science：探究北半球北方森林火灾后的碳循环
doi:10.1126/science.abf3903

北半球北方森林（boreal forest）的野火活动一直在增加，从生物量和土壤中向大气释放碳，对气候变暖有潜在的反馈作用。在一项长期研究中，Mack等人分析了野火对阿拉斯加北方森林碳平衡的影响，尤其关注森林再生模式。火灾后，大部分研究地点的物种组成从黑云杉变为针叶树和落叶阔叶树种的混合。转变为落叶树种优势的林分比恢复为黑云杉优势的林分储存的土壤碳多5倍。因此，落叶树的功能特征弥补了土壤碳的燃烧损失，表明北方森林火灾对气候变暖的反馈效应可能得到缓解。

7.Science：估计霸王龙的丰度
doi:10.1126/science.abc8300

估算一个物种的丰度是现存物种的常见做法，可以揭示其生态学、进化和威胁程度的许多方面。对于已经灭绝的物种，特别是那些长期灭绝的物种，估计其丰度是一项更为棘手的工作。Marshall等人利用现存物种的体型和种群密度之间建立的关系，对最著名的恐龙之一霸王龙的密度、分布、总生物量和物种持久性等特征进行了估算，揭示了其种群生态学中以前隐藏的方面。

8.Science：利用宏基因组数据揭示了全球海洋中的营养胁迫模式
doi:10.1126/science.abe6301; doi:10.1126/science.abi4684

在表层海洋中，氮、铁和磷都可以成为浮游植物的限制性营养物质，这取决于地点。Ustick等人利用参与养分获取的原绿球藻（Prochlorococcus）基因的流行程度，绘制了全球海洋中推断的养分胁迫图。他们发现广泛的限制模式与地球系统模型和营养物质添加实验相一致。以这种方式利用宏基因组数据是一种很有吸引力的方法，将有助于扩大我们对广阔的开放海洋中生物地球化学的理解。

9.Science：揭示酵母中控制代谢的回路设计
doi:10.1126/science.aba7582

酵母中的一种转录控制机制可以让细胞对营养物浓度的变化做出反应，它的工作原理很像一种家用调光开关。也就是说，该系统分别控制基因表达是“开启”还是“关闭”以及基因表达的程度。当酵母菌需要从代谢葡萄糖切换到代谢半乳糖时，半乳糖反应途径被激活。Ricci-Tam等人发现，酵母不是使用两个独立的元件进行代谢切换和强度控制，而是使用一个单一的转录因子Gal4p，分别调节它的丰度（通过转录调节）和它的催化活性（通过与蛋白结合伴侣的相互作用）。这种调节可能是常见的，可以在生理和进化的时间尺度上对环境做出反应。

出芽酵母，图片来自Wikipedia。

10.Science：利用多功能吸附膜进行离子捕获电渗析
doi:10.1126/science.abf5991

饮用水的净化可能需要多个过滤步骤和技术来去除污染物，如盐类和重金属。一些污染物如果被回收可能会有价值，但这些污染物通常会在废物流中排放。Uliana等人描述了一种通过将多孔芳香框架（PAF）纳米颗粒加入到离子交换膜（比如由磺化聚合物制成的离子交换膜）中，制造一种稳健的、可调整的、吸附性膜的通用方法。使用一系列阳离子和阴离子交换膜去除盐分，所选择的PAF颗粒可以捕获特定的目标离子，如铜、汞或铁的离子。这样就可以同时进行海水淡化和去污。

11.Science：哺乳动物群落在进化时间尺度上的间断生态平衡
doi:10.1126/science.abd5110; doi:10.1126/science.abh2853

人类活动正在导致广泛的物种和系统衰退。防止这种衰退使我们把重点放在对物种的保护或对生态系统功能的保护上。观察过去的物种和系统变化模式有助于我们了解这些策略的长期影响。Blanco等人研究了伊比利亚半岛上过去2100万年的哺乳动物，发现即使在分类学变异的情况下，也存在长时间的功能停滞。功能性生态系统对生态系统崩溃的抵抗力更强。（生物谷 Bioon.com）