Nat Commun：利用CRISPR-Cas9对非核糖体肽合成酶进行编辑可产生新型抗生素

2021年12月23日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自英国曼彻斯特大学的研究人员发现了一种操纵细菌中关键装配线酶的新方法，这可能为新一代的抗生素治疗铺平道路。相关研究结果近期发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“Gene editing enables rapid engineering of complex antibiotic assembly lines”。

他们描述了如何利用CRISPR-Cas9基因编辑来构建新的非核糖体肽合成酶（nonribosomal peptide synthetase, NRPS），以提供临床上重要的抗生素。NRPS是诸如青霉素之类的天然抗生素的高产生产者。然而，到目前为止，操纵这些复杂的酶来生产新的和更有效的抗生素一直是一个重大挑战。

英国政府估计，抗菌素耐药性（AMR）感染估计每年在全球造成70万人死亡，预计到2050年将上升到1000万人，使全球经济损失100万亿美元。AMR还威胁着联合国的许多可持续发展目标（SDG），除非AMR得到控制，否则到2050年可能会有额外的2800万人被迫陷入极端贫困。

NRPS装配线的脂肽抗生素结构，图片来自Nature Communications, 2021, doi:10.1038/s41467-021-27139-1。

这些作者表示，这种基因编辑方法可用于产生改进的抗生素，并可能导致开发新的治疗方法，帮助在未来对抗耐药性病原体和疾病。论文通讯作者、曼彻斯特大学曼彻斯特生物技术研究所化学生物学教授Jason Micklefield解释说，“抗生素耐药性病原体的出现是我们今天面临的最大威胁之一。我们开发的基因编辑方法是一种非常有效和快速的方法，可以设计出复杂的装配线酶，从而产生具有潜在改进特性的新抗生素结构。”

我们环境中的微生物---如土壤中的细菌---进化出的NRPS将氨基酸组装成通常具有非常强的抗生素活性的肽产物。今天在临床上使用的许多最具治疗意义的抗生素都来自这些NRPS，比如青霉素、万古霉素（vancomycin）和达托霉素（daptomycin）。

不幸的是，致命的病原体正在出现，它们对所有这些现有的抗生素药物都有耐药性。一种解决方案是构建具有改进特性的新型抗生素，以逃避病原体的耐药性机制。然而，非核糖体肽类抗生素是非常复杂的结构，用一般的化学方法很难生产，也很昂贵。为了解决这个问题，这些作者使用基因编辑方法来设计NRPS，交换识别不同氨基酸的结构域，从而形成能够提供新型肽产物的新装配线。

Micklefield补充说，“我们如今能够使用这种基因编辑方法对复杂的NRPS进行有针对性的改变，使替代的氨基酸前体能够被整入肽结构中。我们乐观地认为，我们的新方法可能会带来制造改进的抗生素的新方法，这些抗生素是对抗新出现的耐药性病原体所迫切需要的。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Wei Li Thong et al. Gene editing enables rapid engineering of complex antibiotic assembly lines. Nature Communications, 2021, doi:10.1038/s41467-021-27139-1.