Science：重磅！非典型的转亚硝基化级联反应导致阿尔茨海默病中的突触丢失
来源：本站原创 2020-12-08 13:08
2020年12月8日讯/生物谷BIOON/---阿尔茨海默病影响了全球约5000万人。在一项新的针对阿尔茨海默病的研究中，来自美国斯克里普斯研究所等研究机构的研究人员揭示了大脑中一个以前不为人知的导致突触破坏的生化级联反应，其中突触是负责记忆和认知的神经细胞之间建立的连接。这些研究结果为发现治疗阿尔茨海默病的药物提供了一个新的角度。相关研究结果于2020年1
2020年12月8日讯/生物谷BIOON/---阿尔茨海默病影响了全球约5000万人。在一项新的针对阿尔茨海默病的研究中，来自美国斯克里普斯研究所等研究机构的研究人员揭示了大脑中一个以前不为人知的导致突触破坏的生化级联反应，其中突触是负责记忆和认知的神经细胞之间建立的连接。这些研究结果为发现治疗阿尔茨海默病的药物提供了一个新的角度。相关研究结果于2020年12月3日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Noncanonical transnitrosylation network contributes to synapse loss in Alzheimer’s disease”。论文通讯作者为斯克里普斯研究所教授Stuart Lipton博士。
这种新发现的一系列异常化学事件，被称为“蛋白转亚硝基化反应（protein transnitrosylation reaction）”，导致突触丧失，而突触丧失是阿尔茨海默病患者中的记忆丧失和认知能力下降的主要驱动因素。
Lipton解释说，最近开发阿尔茨海默病治疗方法的大多数尝试都是针对称为β淀粉样蛋白的粘性蛋白，这种蛋白在患者的大脑中积累，破坏细胞通信并引起炎症。然而，由于各种原因，这些尝试在临床试验中失败了。
Lipton说，“这项研究为我们找到更好的治疗靶标带来了新希望，这是因为我们发现的这些化学反应发生于淀粉样蛋白作用的下游。我们为药物开发开辟了一条全新的途径。”
Lipton对阿尔茨海默病和帕金森病的药物开发并不陌生。在他的实验室开发并获得专利的药物中，已有四种获得美国食品药品管理局（FDA）的批准用于治疗这些疾病，包括经常开出的处方药美金刚（memantine，商品名Namenda）。Lipton 说，“然而，还需要更好的药物。”
一个化学成功的故事
在这项新的研究中，Lipton和他的团队使用物理化学技术来定量确定电子是如何参与化学反应的，这是因为他们猜测未知的过程可能发生在大脑中。基于此，他们发现了受阿尔茨海默病影响的神经细胞中发生的一系列全新的生化事件。
他们发现，β淀粉样蛋白的小团块会引发神经元过度活动和炎症，从而导致一系列破坏性的转亚硝基化反应。
这个过程开始于过多的氮（N）和氧（O）原子以“NO基团”的形式结合在一起，然后转移到一种称为半胱氨酸的蛋白构成单元上，以调节蛋白的活性。一系列这些异常的蛋白反应通过破坏线粒体---为细胞的生化反应提供能量的细胞器，切断了大脑神经细胞中的能量供应。这最终导致连接神经细胞的突触丢失。
Lipton说，“我们能够证实这些反应发生在阿尔茨海默病患者的大脑中，当我们在这种疾病的动物模型的大脑中阻止这些反应时，我们保护了突触。”他补充说，“我们的研究结果表明，尽管存在斑块和缠结，但有可能通过干预逆转突触损伤。”他指的是β淀粉样蛋白“斑块”和错误折叠的tau蛋白形成的缠结物，这两者都是阿尔茨海默病的特征。
他指出，虽然正常水平的NO会促进记忆和学习，但随着年龄的增长，过高的NO水平会积累起来，变得对突触有害。
论文第一作者、Lipton实验室小组高级研究员Tomohiro Nakamura博士补充道，“有了这个新知识，我们或许可以在阿尔茨海默病患者大脑中形成广泛的斑块和缠结后，恢复他们的突触连接。”
揭示神秘的联系
Lipton说，他的团队最不可思议的发现之一是，三种被发现的酶在一系列协调的事件中相互传递“NO基团”，从而导致能量衰竭，而人们之前认为它们之间没有任何联系。这三种酶中的每一种在完全不同的正常生化途径中都有其自身的重要性，然而它们在疾病条件下却以一种新的方式相互作用，从而引发强烈的神经元应激和突触损伤。
Lipton说，“这种隐蔽的或‘幽灵’途径可能只在疾病条件下才会变得明显，这可能代表了我们以前为什么不理解这种疾病过程的一个重要的基本原则。如果我们不知道一个途径，我们就无法研究它对疾病的贡献，也无法开发治疗疾病的药物。”
他补充说，虽然许多分子生化途径已经被发现，但是过度依赖现有的数据实际上会阻碍对疾病过程的发现。
Lipton说，“因此，这项研究最重要的方面是，我们必须提高警惕，寻找现有酶的新途径和新联系，以便了解和治疗阿尔茨海默病等神经退行性疾病。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Tomohiro Nakamura et al. Noncanonical transnitrosylation network contributes to synapse loss in Alzheimer's disease. Science, 2020, doi:10.1126/science.aaw0843.
2.Hidden network of enzymes accounts for loss of brain synapses in Alzheimer's
https://medicalxpress.com/news/2020-12-hidden-network-enzymes-accounts-loss.html
Uch-L1中S-亚硝化半胱氨酸残基的质谱鉴定及原子分辨模型。图片来自Science, 2020, doi:10.1126/science.aaw0843。
Lipton解释说，最近开发阿尔茨海默病治疗方法的大多数尝试都是针对称为β淀粉样蛋白的粘性蛋白，这种蛋白在患者的大脑中积累，破坏细胞通信并引起炎症。然而，由于各种原因，这些尝试在临床试验中失败了。
Lipton说，“这项研究为我们找到更好的治疗靶标带来了新希望，这是因为我们发现的这些化学反应发生于淀粉样蛋白作用的下游。我们为药物开发开辟了一条全新的途径。”
Lipton对阿尔茨海默病和帕金森病的药物开发并不陌生。在他的实验室开发并获得专利的药物中，已有四种获得美国食品药品管理局（FDA）的批准用于治疗这些疾病，包括经常开出的处方药美金刚（memantine，商品名Namenda）。Lipton 说，“然而，还需要更好的药物。”
一个化学成功的故事
在这项新的研究中，Lipton和他的团队使用物理化学技术来定量确定电子是如何参与化学反应的，这是因为他们猜测未知的过程可能发生在大脑中。基于此，他们发现了受阿尔茨海默病影响的神经细胞中发生的一系列全新的生化事件。
他们发现，β淀粉样蛋白的小团块会引发神经元过度活动和炎症，从而导致一系列破坏性的转亚硝基化反应。
这个过程开始于过多的氮（N）和氧（O）原子以“NO基团”的形式结合在一起，然后转移到一种称为半胱氨酸的蛋白构成单元上，以调节蛋白的活性。一系列这些异常的蛋白反应通过破坏线粒体---为细胞的生化反应提供能量的细胞器，切断了大脑神经细胞中的能量供应。这最终导致连接神经细胞的突触丢失。
Lipton说，“我们能够证实这些反应发生在阿尔茨海默病患者的大脑中，当我们在这种疾病的动物模型的大脑中阻止这些反应时，我们保护了突触。”他补充说，“我们的研究结果表明，尽管存在斑块和缠结，但有可能通过干预逆转突触损伤。”他指的是β淀粉样蛋白“斑块”和错误折叠的tau蛋白形成的缠结物，这两者都是阿尔茨海默病的特征。
他指出，虽然正常水平的NO会促进记忆和学习，但随着年龄的增长，过高的NO水平会积累起来，变得对突触有害。
论文第一作者、Lipton实验室小组高级研究员Tomohiro Nakamura博士补充道，“有了这个新知识，我们或许可以在阿尔茨海默病患者大脑中形成广泛的斑块和缠结后，恢复他们的突触连接。”
揭示神秘的联系
Lipton说，他的团队最不可思议的发现之一是，三种被发现的酶在一系列协调的事件中相互传递“NO基团”，从而导致能量衰竭，而人们之前认为它们之间没有任何联系。这三种酶中的每一种在完全不同的正常生化途径中都有其自身的重要性，然而它们在疾病条件下却以一种新的方式相互作用，从而引发强烈的神经元应激和突触损伤。
Lipton说，“这种隐蔽的或‘幽灵’途径可能只在疾病条件下才会变得明显，这可能代表了我们以前为什么不理解这种疾病过程的一个重要的基本原则。如果我们不知道一个途径，我们就无法研究它对疾病的贡献，也无法开发治疗疾病的药物。”
他补充说，虽然许多分子生化途径已经被发现，但是过度依赖现有的数据实际上会阻碍对疾病过程的发现。
Lipton说，“因此，这项研究最重要的方面是，我们必须提高警惕，寻找现有酶的新途径和新联系，以便了解和治疗阿尔茨海默病等神经退行性疾病。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Tomohiro Nakamura et al. Noncanonical transnitrosylation network contributes to synapse loss in Alzheimer's disease. Science, 2020, doi:10.1126/science.aaw0843.
2.Hidden network of enzymes accounts for loss of brain synapses in Alzheimer's
https://medicalxpress.com/news/2020-12-hidden-network-enzymes-accounts-loss.html
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