中国科学家在CNS上发表的重要研究成果解读！（2020年8-10月）

本文中，小编整理了8-10月份中国科学家们在CNS三大杂志及其重要子刊上发表的研究成果，与大家一起学习！

图片来源：NIAID RML

【1】Cell：我国科学家从结构上揭示BD-368-2抗体可有效治疗遭受新冠病毒严重感染的仓鼠

doi：10.1016/j.cell.2020.09.035

了解强效中和抗体（NAb）如何抑制SARS-CoV-2是开发有效疗法的关键。在之前的一项新的研究中，利用在单细胞基因组学方面的专长，北京大学北京未来基因诊断高精尖创新中心的谢晓亮团队与首都医科大学附属北京佑安医院副院长的研究人员合作，从60余名恢复期患者体内收集了血液样本，在这些血液样本中，从8558个抗原结合的IgG1+克隆型（clonotype）中筛选出14种高强效中和抗体（Cell， 2020， doi：10.1016/j.cell.2020.05.025）。作为它们中最强效的抗体，BD-368-2对SARS-CoV-2假病毒和真正的SARS-CoV-2病毒的IC50值分别为8pM和100pM。

这些研究人员利用中国医学科学院实验动物研究所秦川博士实验室开发的hACE2转基因小鼠模型，完成了中和抗体的体内抗病毒实验。实验结果显示，BD-368-2抗体对SARS-CoV-2具有较强的治疗效果和预防保护作用：将BD-368-2抗体注射到受感染的小鼠体内时，病毒载量降低了约2400倍；将BD-368-2抗体注射到未受感染的小鼠体内时，它们免受病毒感染。

【2】Cell：我国科学家揭示努南综合征和多发性雀斑努南综合征的发病机制

doi：10.1016/j.cell.2020.09.002

努南综合征（Noonan syndrome， NS）和多发性雀斑努南综合征（Noonan syndrome with multiple lentigines， NS-ML）是由蛋白SHP2突变引起的罕见人类发育障碍。在此之前，NS和NS-ML的发病机制一直不清楚，也没有任何有效的方法来治疗这些疾病。如今，在一项新的研究中，来中国科学院上海有机化学研究所等研究机构的研究人员发现了NS和NS-ML的发病机制。他们发现疾病相关的SHP2突变体获得了液-液相分离（liquid-liquid phase separation， LLPS）的能力以提高酶的活性，从而导致下游细胞信号通路的过度激活，相关研究结果近期发表在Cell期刊上。

相分离已经成为调控各种生物过程的基本机制。然而，人们对相分离失调是否在人类发育障碍中发挥作用知之甚少，这些研究人员发现，NS和NS-ML中的SHP2突变都会导致这种蛋白获得LLPS能力，这解释了一个长期以来就存在着的谜团：为何NS和NS-ML虽然具有不同的SHP2突变，但却具有相似的临床表现。

【3】Cell：清华大学和浙江大学联手揭示新冠病毒的分子结构

doi：10.1016/j.cell.2020.09.018

新型冠状病毒SARS-CoV-2导致2019年冠状病毒病（COVID-19），如今正在全球肆虐。疫苗是控制大流行迫切需要的必要对策。目前还没有针对SARS-CoV-2的人类疫苗，但大约有120种候选疫苗正在研发中。SARS-CoV-2与另外两种密切相关的高致病性病毒SARS-CoV和 MERS-CoV同属冠状病毒科β冠状病毒属。SARS-CoV-2有一个大小为30kb的正义、单链RNA基因组。它的核衣壳蛋白（N）和由膜蛋白（M）、包膜蛋白（E）以及刺突蛋白（S）组成的外膜包覆着它的基因组。

与SARS-CoV一样，SARS-CoV-2的S蛋白通过受体结合结构域（RBD）与它们共同的受体血管紧张素转换酶2（ACE2）结合，介导病毒进入宿主细胞。在此之前，科学家们已经证实，SARS-CoV和MERS-CoV的RBD包含主要的构象依赖性中和表位，并能够在免疫动物中引起强效的中和抗体，因而是有希望的疫苗开发靶标。

【4】Cell Rep：中科院刘宏伟、刘双江团队最新研究成果：灵芝衍生物或有望帮助治疗非酒精性脂肪肝！

doi：10.1016/j.celrep.2020.108005

日前，一项刊登在国际杂志Cell Reports上的研究报告中，来自中国科学院微生物研究所等机构的科学家们通过研究报道了灵芝杂萜衍生物（GMD，Ganoderma meroterpene derivative）的抗非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的效应，研究者表示，GMD能增加拟杆菌属细菌的丰度从而激活拟杆菌属-叶酸-肝脏通路，进而减缓非酒精性脂肪肝患者的症状。

NAFLD是一种最常见的慢性肝病，如今其越来越成为影响全球人群健康的公共健康问题，然而目前并没有有效的药物批准用于治疗这种肝病，天然产物及其衍生物突出的化学多样性和生物活性就使其成为有望开发潜在药物的来源和焦点，比如灵芝（Ganoderma mushroom），其作为一种传统中药已经有几千年的药用历史了。最近研究人员揭示了GMD在减缓大鼠非酒精性脂肪变性中的效应，研究者表示，摄入GMD能够增加机体的脂质氧化、抑制脂肪的从新合成以及脂肪从肝脏中的排出，同时还能抑制内毒素血症（endotoxemia）的发生，然而，作为一种活性制剂，其似乎不太可能通过口服被机体吸收，因此目前研究人员并不清楚GMD发挥效应的具体分子机制。

【5】Nat Biomed Engine：重磅！中国科学家开发出新型精准化治疗性的白血病疫苗

doi：10.1038/s41551-020-00624-6

近日，一项刊登在国际杂志Nature Biomedical Engineering上的研究报告中，来自中国科学院过程工程研究所和南方医科大学珠江医院的科学家们通过研究有望开发出一种精准化的治疗性白血病疫苗。研究者指出，探索新的白血病抗原并使用FDA批准的才来来构建合适的运输给药系统是开发临床所使用的白血病疫苗的重要策略。

如今研究人员开发出了一种能抵御白血病的治疗性疫苗，其能利用一种自愈合的聚乳酸微胶囊来包括一种新的表位肽和PD-1抗体，尽管目前通过疫苗来治疗白血病已经成为了可能，但其治疗表现依然距离临床预期相差甚远，研究者Li Yuhua说道，我们的临床研究结果显示，白血病患者机体中的EPS8和PD-1/PD-L1的表达水平较高，其或能分别作为一种新型的白血病抗原和检查点靶点来帮助开发新型白血病疫苗。

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【6】Nature：我国科学家发现新冠病毒S-RBD疫苗可诱导保护性免疫反应

doi：10.1038/s41586-020-2599-8

如今，科学家们已经证实，SARS-CoV和MERS-CoV的RBD包含主要的构象依赖性中和表位，并能够在免疫动物中引起强效的中和抗体，因而是有希望的疫苗开发靶标。在一项新的研究中，来自中国四川大学、澳门科技大学和北京协和医学院等研究机构的研究人员构建出由S蛋白的受体结合结构域（RBD）氨基酸残基319-545组成的重组疫苗（S-RBD疫苗），并发现在小鼠、兔子和非人灵长类动物恒河猴体内进行这种重组疫苗单剂注射后7或14天内就诱导出有效的功能性抗体反应，相关研究结果发表在Nature期刊上。

来自这些疫苗接种的动物的血清能阻断RBD与细胞表面表达的ACE2之间的结合，并且在体外能中和SARS-CoV-2假病毒和SARS-CoV-2活病毒的感染。重要的是，在体内，接种这种重组疫苗还能保护非人灵长类动物免受SARS-CoV-2攻击。在COVID-19患者的血清中也发现了水平升高的RBD特异性抗体。几种免疫途径和CD4+ T细胞参与了这种重组疫苗诱导的抗体反应。这些发现凸显了RBD结构域在SARS-CoV-2疫苗设计中的重要性，并为开发诱导针对RBD结构域的抗体产生的保护性疫苗提供了理论基础。

【7】Science：我国科学家揭示植物干细胞免受各种病毒感染机制

doi：10.1126/science.abb7360

在一项新的研究中，来自中国科学技术大学、广州大学、四川大学和德国海德堡大学的研究人员对这种不可思议的能力提出了新的见解，相关研究结果发表在Science期刊上，文章中，这些研究人员将黄瓜花叶病毒（cucumber mosaic virus， CMV）接种到阿拉伯芥（thale cress）植物上，并观察发生了什么。

当黄瓜花叶病毒向SAM扩散时，他们注意到这种病毒在到达一个表达WUSCHEL的区域（下称WUSCHEL表达区域）之前就停止了。通过仔细观察调节蛋白WUSCHEL在这个区域的分布，他们发现这种病毒在接种后试图站稳脚跟的地方出现了更多的WUSCHEL。作为一种极其重要的蛋白，WUSCHEL在植物胚胎发育的早期阶段，在决定干细胞命运的过程中起着关键的调节作用，同时也负责监督SAM，使得它们维持在未分化的状态，并确定它们会产生什么样的子细胞。

【8】Science子刊：我国科学家发现利用小分子ACA靶向TGF-β信号通路，可抑制包括新冠病毒、HIV和甲流病毒在内的一系列病毒

doi：10.1126/sciadv.aba7910

在一项新的研究中，来自中国香港大学、玛丽医院和海南医学院的研究人员鉴定出一种小分子，它通过靶向TGF-β信号通路，在组织培养物和小鼠体内抑制包括SARS-CoV-2在内的多种不同病毒。通过鉴定出多种病毒成功感染所依赖的一种宿主细胞途径，这一发现为开发广谱抗病毒药物提供了一种潜在的靶标，相关研究结果近期发表在Science Advances期刊上。

包括SARS-CoV-2、HIV、寨卡病毒和甲型禽流感病毒在内的新型病毒可能会给科学家们带来独特的挑战，这是因为病毒与它们的宿主之间的相互作用通常会推动进化上的变化，从而使得病毒和宿主的反应多样化。为了在这场军备竞赛中保持领先，科学家们寻找了许多宿主-病毒相互作用中常见的进化保守机制，以便提供全面的解决方案。为了研究TGF-β信号通路是否可以作为对抗众多病毒的抗病毒疗法的靶点，香港大学微生物学系博士后研究员袁硕峰（Shuofeng Yuan）及其同事们对之前发现的该信号通路的抑制剂进行了筛选。他们发现一种这样的化合物，即小分子N-(p-Amylcinnamoyl)anthranilic acid（简称ACA），在组织培养物和小鼠中都成功地抑制了甲型流感病毒、MERS-CoV、SARS-CoV-2、HIV、腺病毒和两种小RNA病毒（picornavirus）。

【9】Science：我国科学家揭示表达SOSTDC1的滤泡辅助T细胞促进滤泡调节T细胞分化

doi：10.1126/science.aba6652

滤泡辅助T细胞（T follicular helper cell， TFH）是CD4+ T细胞，在淋巴器官的生发中心中促进B细胞抗体的产生和B细胞记忆反应。这些活性又受到滤泡调节T细胞（T follicular helper cell， TFR）的制约。生发中心反应能增强TFR细胞的产生。然而，驱动TFR细胞形成的分子线索仍然未知，这意味着TFR细胞的起源是未知的。在一项新的研究中，来自中国第三军医大学、清华大学、武汉大学和山东大学齐鲁医院等研究机构的研究人员发现由一个TFH细胞亚群和在T-B细胞边界富集的成纤维细胞网状细胞（fibroblastic reticular cell）分泌的含骨硬化蛋白结构域蛋白1（sclerostin domain-containing protein 1， SOSTDC1）通过抑制Wnt-β-catenin信号转导来促进TFR细胞产生，因而在发育上是TFR细胞产生所必需的，相关研究结果发表在Science期刊上。

在报告小鼠（reporter mice）中，细胞命运追踪和转录组评估确定表达SOSTDC1的TFH细胞是一个独特的T细胞群体，它们是在SOSTDC1阴性TFH细胞（即不表达SOSTDC1的TFH细胞）之后产生的，并且失去了协助B细胞产生抗体的能力。值得注意的是，剔除TFH细胞中的Sostdc1基因会导致TFR细胞数量大幅减少，从而导致生发中心反应升高。从机制上看，SOSTDC1阻断了WNT-β-catenin轴，促进了TFR细胞分化。

【10】Science：详解我国科学家开发出适应小鼠的SARS-CoV-2毒株，可用于测试疫苗疗效

doi：10.1126/science.abc4730

在一项新的研究中，中国军事医学科学院微生物流行病研究所等机构的研究人员通过研究开发出一种适应小鼠的SARS-CoV-2毒株，它能够在呼吸道中高效复制，并且在有免疫活性的野生型小鼠中引起间质性肺炎。此外，他们还在用这种SARS-CoV-2毒株进行挑战的小鼠模型中测试了一种新开发的重组亚单位候选疫苗的保护效果。相关研究结果于发表在Science期刊上。

在这项新的研究中，这些研究人员并不采取对小鼠进行基因改造使之表达人ACE2的方法，相反，他们采取了一种新的策略：他们对在临床上观察到的一种SARS-CoV-2毒株进行改进，使之能够适应小鼠呼吸道。他们构建出的这种SARS-CoV-2突变株，称为MASCp6，它能够在年轻小鼠和老龄小鼠中复制，并且这两组小鼠在遭受鼻内MASCp6感染后均出现肺炎和炎症反应，这是在人类患者中观察到的临床特征。（生物谷Bioon.com）

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