近期肠道微生物研究领域重要成果解读！

肠道微生物是生活在人类机体肠道中多种微生物群体的综合，近年来，科学家们通过研究发现其与人类疾病的方方面面都有着非常重要的关系，本文中，小编就对近期研究人员在肠道微生物研究领域取得的最新研究成果进行整理，分享给大家！

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【1】Nutrients：吃葡萄或能增加机体肠道生物群落的多样性并帮助降低机体的胆固醇水平

doi：10.3390/nu13113965

葡萄能为机体提供丰富的多酚类物质和纤维素；近日，一篇发表在国际杂志Nutrients上题为“Effect of Standardized Grape Powder Consumption on the Gut Microbiome of Healthy Subjects： A Pilot Study”的研究报告中，来自加利福尼亚大学等机构的科学家们通过研究发现证据表明，吃葡萄或会增加机体的肠道生物群落多样性并帮助降低机体血液中的胆固醇水平；文章中，研究人员描述了其如何给予志愿者摄入为期四周的葡萄粉的相关实验。

此前研究结果表明，多吃水果（比如苹果和葡萄）或能促进机体血管的健康，因为这些水果中含有多酚类物质，其是一种抗氧化剂。摄入诸如此类水果或能帮助降低血糖和机体血压水平；而在某些情况下，摄入多酚类物质或许还能帮助降低机体炎症，其是诱发心脏病的一种诱因，这篇研究报告中，研究人员就通过研究分析了摄入葡萄给机体健康带来的潜在益处。

为了理解更多可能的积极性健康效益，研究人员招募了19名健康志愿者，每名志愿者都摄入了一种特殊的饮食模式，为期四周时间，这种饮食模式含有低水平的多酚类物质和纤维素，随后每名参与者摄入了相同的饮食，但饮食中加入了葡萄粉；研究人员让参与者每天摄入46克葡萄粉，其相当于两份葡萄，随后研究人员在实验的两个阶段收集了志愿者的粪便、血液和尿液样本。

【2】Nat Microbiol：特殊的肠道菌群—双歧杆菌或能帮助解释母乳喂养给婴儿带来的健康益处！

doi：10.1038/s41564-021-00970-4

长期以来人们一直知道，名为双歧杆菌的特定肠道菌群在母乳喂养的婴儿肠道中普遍普遍存在，尽管这些双歧杆菌被认为是有益的，但迄今为止研究人员还并不清楚其中的原因。近日，一篇发表在国际杂志Nature Microbiology上题为“Bifidobacterium species associated with breastfeeding produce aromatic lactic acids in the infant gut”的研究报告中，来自丹麦技术大学等机构的科学家们通过研究发现，能利用母乳组分在婴儿肠道中生长的特殊类型的双歧杆菌含有一种特殊酶类，这种酶类能促使细菌产生对机体免疫系统有益的小分子。

进行这项研究的想法产生于5年前，当时研究者Martin Frederik Laursen及其同事研究时偶然取得了一个小发现，这就激起了他们的好奇心，于是他们就启动了这个研究项目；当时研究人员在婴儿粪便样本中发现了特定分子的水平相当高，而如今他们知道，这种特殊分子或许是理解双歧杆菌如何帮助增强母乳喂养婴儿机体免疫系统功能的关键。

文章中，研究人员重点研究理解了为何母乳喂养婴儿的粪便中芳香乳酸（aromatic lactic acids）的水平如此之高，以及其如何潜在影响婴儿机体的健康。研究者Martin Frederik解释道，实验室研究结果表明，双歧杆菌在机体肠道中所产生的芳香乳酸或能影响免疫细胞的活性，而这是对机体免疫反应平衡有益的方向，这或许也与婴儿机体免疫系统能有效抵御感染有关。

【3】Nature：揭示IgA抗体调节人类机体免疫系统和肠道菌群之间平衡的分子机制

doi：10.1038/s41586-021-03973-7

生活在肠道中的细菌大约包括500-1000种，其组成了所谓的肠道菌群，且在机体消化和预防感染上发挥着重要作用；与机体外部入侵的病原体不同，肠道菌群是无害的，且能被宿主机体的免疫系统所“容忍”，人类免疫系统如何在肠道中维持这种微妙的平衡，目前研究人员并不清楚。众所周知，称之为IgA抗体的A型免疫球蛋白就扮演着重要的角色，这些天然的防御性物质是机体免疫系统的一部分，而且能根据锁钥原理来非常具体地识别外源性的病原体。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Parallelism of intestinal secretory IgA shapes functional microbial fitness”的研究报告中，来自伯尔尼大学等机构的科学家们通过对小鼠模型进行研究后发现，IgA抗体能在多个层面上特异性地限制良性细菌的适应度，这或许会促进免疫系统能够更好地微调肠道中的微生物平衡，如今研究人员成功阐明，免疫系统能识别并特异性地限制这些细菌的生长。

IgA是人类机体免疫系统中最常见的抗体类型，其由粘膜上专门的细胞所分泌，占到了人类免疫球蛋白三分之二的比例，令人惊讶的是，机体所产生的IgA抗体能针对肠道菌群中的良性细菌。如果没有这种免疫保护，这些微生物或许就会对机体健康产生有害影响，并会导致肠道疾病发生，然而，IgA抗体调节肠道中共存的方式之谜，目前科学家们尚未解开。截止到现在，在动物模型中研究天然形式的IgA抗体是不可能的，然而，这篇研究报告中，研究人员就克服了这一障碍，他们成功开发了足量的IgA抗体来专门针对一种名为大肠杆菌的肠道菌群，该抗体能识别并结合微生物膜上的基本元件。

尼古丁对肠道微生物组和戒烟诱导的体重增加的影响。

图片来源：Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-04194-8。

【4】Nature：戒烟后体重增加的罪魁祸首可能在于肠道微生物

doi：10.1038/s41586-021-04194-8

全世界有超过10亿人吸烟，这被认为是导致疾病的主要原因，每年造成600多万人死亡。许多人尽管表达了戒烟的愿望，但并没有戒烟，因为他们担心戒烟后体重往往会大幅增加。这种体重增加的原因尚不清楚，因为有研究表明，大多数人在戒烟后并没有吃得更多。

在一项新的研究中，来自以色列魏兹曼科学研究所的研究人员发现小鼠“戒烟”后出现的肥胖可能是由它们的肠道微生物释放的调节体重的化合物所导致的。相关研究结果于2021年12月8日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Gut microbiota modulates weight gain in mice after discontinued smoke exposure”。

论文共同通讯作者、魏兹曼科学研究所免疫学系的Eran Elinav教授说，“我们的发现说明了宿主和肠道微生物组在调节体重和代谢方面是如何合作的。我们鉴定出的这些化合物可能会带来新的治疗方法，将帮助人们在戒烟时避免体重增加。此外，这些化合物可能被进一步开发成治疗方法，甚至在不吸烟者中对抗肥胖。”

这些作者发现，经常暴露在香烟烟雾中的小鼠未能增加体重，尽管它们摄入高脂肪和高糖的饮食。当停止香烟烟雾暴露时，这些小鼠的体重迅速增加，就像人类在戒烟时经常发生的那样。但是，当这些小鼠被给予耗尽它们的肠道微生物组的广谱抗生素时，它们在“戒烟”后的体重增加得更少，无论它们的饮食如何，都能在数个月时间内保持苗条的身材。显然，与吸烟有关的化合物，如尼古丁，从血流中渗透到“吸烟”小鼠的肠道，从而改变了它们的肠道细菌组成，并因此改变了身体的代谢。

【5】Nature：药物对肠道微生物组的影响比人们想象的要大

doi：10.1038/s41586-021-04177-9

我们是生活在地球上用药最多的几代人之一。2型糖尿病、肥胖和冠状动脉疾病等心脏代谢性疾病的发病率持续上升，并共同构成了全世界最高的死亡原因。受影响的人往往不得不连续数月甚至数年每天服用多种药物。

如今，在一项新的研究中，位于德国海德堡的欧洲分子生物学实验室（EMBL）的Peer Bork团队与一个涉及20多个欧洲机构的欧洲MetaCardis联盟合作，发现许多常用药物对我们的肠道微生物有强大的影响。这些药物包括用于治疗心脏代谢紊乱的药物和抗生素。相关研究结果于2021年12月8日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Combinatorial， additive and dose-dependent drug–microbiome associations”。

肠道微生物组由数十亿个对身体正常功能至关重要的微生物组成。Bork解释说，“我们分析了28种不同药物和几种药物组合的影响。许多药物对肠道细菌的组成和状态有负面影响，但包括阿司匹林在内的其他药物可以对肠道微生物组产生积极影响。我们发现，药物对宿主肠道微生物组的影响比疾病、饮食和吸烟的影响加起来还要明显。”

虽然抗生素对肠道细菌的负面影响和持久影响已经众所周知，但是这项新的研究表明，这种影响很可能会随着时间的推移而积累。论文共同第一作者、Bork团队前博士后研究员Sofia Forslund说，“我们发现在五年内服用多个疗程的抗生素的患者的肠道微生物组变得不太健康。”

论文共同第一作者、EMBL前博士后研究员Maria Zimmermann-Kogadeeva说，“我们想把疾病对宿主肠道微生物组的影响与药物的影响分开，特别是在同时服用一种以上药物的患者中。作为MetaCardis联盟的一部分，我们能够使用来自2000多名心脏代谢疾病患者的多组学数据。”这个大型队列还使得这些作者能够确定处方药物的剂量对肠道微生物组的影响水平也有重大影响。

【6】Immunity：在肠道微生物组中加入特定类型的细菌或能增强机体的抗肿瘤免疫力

doi：10.1016/j.immuni.2021.11.003

肠道微生物群落的组成与肿瘤的发展即机体抗肿瘤免疫力的效率均有关联，近日，一篇发表在国际杂志Immunity上题为“Microbiota-specific T follicular helper cells drive tertiary lymphoid structures and anti-tumor immunity against colorectal cancer”的研究报告中，来自匹兹堡大学等机构的科学家们通过研究发现，小鼠肠道微生物组中常见的一种细菌或能为机体免疫系统“充电”从而帮助抵御结肠中的癌细胞进展。

本文研究结果表明，肝螺旋杆菌（Helicobacter hepaticus）或能促进机体的适应性免疫反应，并促使辅助性T细胞和产生抗体的B细胞的选择性激活，并引发结肠肿瘤缩小从而延长小鼠的生存期；这项开创性的研究提供了强有力的证据来支持利用机体肠道菌群来治疗对常规药物和免疫疗法产生耐受性的晚期结肠癌肿瘤。

研究者Timothy Hand教授表示，改变肠道微生物组或许并不必依赖于偶然性来获得治疗优势；与其使用粪便移植并希望获得正确的微生物组成，如今研究人员更有条件基于有益细菌所产生的分子来开发更有效的药物疗法。结肠癌是一种常见的致命性疾病，由于肿瘤有能力修饰其所处的微环境并躲避免疫系统的识别，因此其并不会对免疫疗法产生反应。为了帮助这些患者，肿瘤学家不得不依赖于“更粗暴”的治疗方法，比如手术、化疗和放疗等，所有这些方法都会产生副作用，而寻找到一种新方法来使无法产生反应的癌症对免疫疗法产生反应或许有望改善癌症治疗的游戏规则。

图片来源：eLife

【7】CEBP：阐明肠道微生物组与侵袭性前列腺癌发生之间的神秘关联

doi：10.1158/1055-9965.EPI-21-0766

饮食和肠道微生物组之间存在着非常复杂的相互作用，其所产生的代谢产物对致死性前列腺癌的风险，目前研究人员并不清楚；考虑到致死性前列腺癌的自然历史较长，而且很难利用前瞻性的研究来识别这类癌症，而识别出致死性前列腺癌可修饰的风险因素对于科学家们而言具有一定的挑战性。近日，一篇发表在国际杂志Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention上题为“Gut Microbiome-Dependent Metabolic Pathways and Risk of Lethal Prostate Cancer： Prospective Analysis of a PLCO Cancer Screening Trial Cohort”的研究报告中，来自克利夫兰诊所等机构的科学家们通过研究首次发现，肠道中与饮食相关的分子或与侵袭性前列腺癌（aggressive prostate cancer）之间存在密切关联，这就表明，膳食干预措施或能有助于帮助降低个体患这类癌症的风险。

尽管研究人员非常有必要进行更多研究，但本文研究中，他们对近700名患者进行的分析或许对于诊断和预防这种致死性的前列腺癌具有一定的临床意义。Sharifi博士说道，机体中携带高水平的特定饮食相关分子的男性或许更易于患上侵袭性的前列腺癌；我们希望未来有一天能利用这些分子作为前列腺癌的早期生物标志物，并能帮助识别通过膳食和生活方式改变就能修饰疾病风险的患者群体。

文章中，研究人员分析了此前加入到美国癌症研究所前列腺、肺部、结直肠和卵巢癌筛查试验中的患者的数据；研究者分析了在参与者被诊断为前列腺癌之前其机体血清中的特定膳食营养和代谢产物的基线水平，随后他们比较了健康患者和随后被诊断为前列腺癌并死于该疾病的患者机体中上述指标的血清水平。结果发现，一种名为苯乙酰谷氨酰胺（PAGln，phenylacetylglutamine）的代谢产物水平升高的男性被诊断为致死性前列腺癌的可能性或会会高于近2-3倍，当肠道中的微生物分解苯基丙氨酸（phenylalanine）时就会产生这种代谢产物，苯基丙氨酸是很多植物性蛋白质来源和动物性蛋白质来源中的一种氨基酸，比如肉类、豆类等。

【8】Ann Rheu Dis：新发现！系统性红斑狼疮的发生或与机体肠道微生物组的改变密切相关！

doi：10.1136/annrheumdis-2021-220687

系统性红斑狼疮（SLE，systemic lupus erythematosis）是一种免疫系统靶向作用机体组织的自身免疫性疾病，其会引发机体广泛的炎症并影响诸如肾脏和大脑等多个器官的功能；肠道微生物组被认为会在SLE患者机体中发生改变，近日，一篇发表在国际杂志Annals of the Rheumatic Diseases上题为“Metagenome-wide association study revealed disease-specific landscape of the gut microbiome of systemic lupus erythematosus in Japanese”的研究报告中，来自大阪大学等机构的科学家们通过研究深入分析了肠道微生物组和SLE发生之间的神秘关联。

健康的人类肠道组织中含有数十亿的微生物，其对于肠道的正常功能非常重要，同时还能保护机体免于病原体的入侵，并能帮助促进对所摄入的食物代谢，此外其还会影响机体的免疫反应；多种疾病都与肠道菌群的紊乱所导致的失衡或“菌群失调”有关，这其中就包括自身免疫性疾病。

这篇研究报告中，研究人员提取了参与者的粪便样本中肠道微生物组的DNA，随后利用新一代测序技术进行了宏基因组的鸟枪测序，这种技术能通过对所有基因组进行分割并对复杂样本中存在的所有基因进行测序。通过手机来自SLE患者和健康对照个体机体的样本，研究人员就能全面分析肠道微生物组和SLE之间的关联。如今研究人员就能揭示出SLE患者的肠道微生物组所发生的明显改变，他们发现，名为咽峡炎链球菌（Streptococcus anginosus）和中间链球菌（Streptococcus intermedius）的两种链球菌在SLE患者的肠道微生物组中会显著升高。

【9】Cell Rep：年龄增长及机体衰老或会对肠道微生物组产生显著影响

doi：10.1016/j.celrep.2021.109765

肠道微生物的多样性会随着机体年龄的增长而逐渐减少，但当前的研究使用的是粪便样本进行的，其并不能代表整个机体肠道组织。近日，一篇发表在国际杂志Cell Reports上题为“Age and the aging process significantly alter the small bowel microbiome”的研究报告中，来自西达赛奈医学中心等机构的科学家们通过研究发现，衰老或会引起人类小肠组织的微生物组出现明显的改变，而这一点与药物或疾病负担所引起的变化不同。

研究者Ruchi Mathur博士指出，通过分析随着年龄增长、药物使用和疾病发生时小肠中所发生的微生物学变化，我们希望能够识别出微生物群落的特殊组分，从而以其作为靶点来帮助开发治疗性或干预性措施来促进机体的健康衰老。揭示肠道微生物组及其对机体健康的影响主要依赖于粪便样本，而这并不代表整个肠道组织，这篇研究报告中，研究人员对小肠组织进行了相关分析，旨在检测肠道微生物组及其与机体衰老之间的关联，小肠的长度超过了20英尺，其表面积相当于一个网球场那么大。

这篇研究中，研究人员首次分析了18-80岁参与者机体小肠中的微生物组成，如今他们知道，特定的微生物群体或受药物的影响更大，而其它微生物则受特定疾病的影响较大；研究人员识别出了一些仅会被个体机体实际年龄所影响的特定微生物。21世纪被称之为“肠道微生物组的时代”，因为随着研究的深入，如今科学家们对数以万亿计的肠道菌群、真菌和病毒在人类疾病和健康中所扮演的关键角色进行了极大的关注。微生物组是对存在于这些细胞中基因的总称，而有研究表明，微生物群体的功能紊乱或许会导致严重的疾病，包括胃肠道疾病、糖尿病、肥胖和一些神经系统疾病等。

【10】Gut Microbes： 注意！多吃菠菜可以重塑肠道微生物群进而预防癌症

doi：10.1080/19490976.2021.1972756

复杂的相互关系支配着肠道微生物、宿主和疾病结果的外源驱动因素之间的动态相互作用。在大鼠结肠息肉病(Pirc)模型中，作者首次探索了菠菜(SPI)预防癌症的多组学方法。SPI喂养26周(10%w/w，在饲料中冷冻干燥)显示出显著的抗肿瘤效果，在apc突变的遗传背景下，β-catenin在腺瘤性息肉中保持高表达。然而，在野生型和APC突变大鼠中，食用SPI后肠道微生物群多样性的增加与分类组成的逆转是一致的。

肠道微生物群与宿主生理学和病理生理学密切相关。例如，在无菌结直肠癌(CRC)模型中的研究显示，与传统饲养条件下的相应动物相比，肠道炎症和肿瘤预后较低。粪便微生物群移植成功地用于治疗艰难梭菌的反复感染，并为炎症性肠道疾病、功能性胃肠疾病和肥胖症患者提供了好处。

人们对定义改变肠道微生物区系以预防和治疗疾病的干预措施越来越感兴趣。流行病学研究表明，结直肠癌与绿色蔬菜和纤维的摄入量低有关，而深叶蔬菜的摄入量则与风险降低有关。然而，关于这些饮食摄入量如何影响肠道微生物区系、宿主转录和胃肠道致病机制之间的串扰，我们知之甚少。

菠菜(Spi)是一种深色绿叶蔬菜，具有较高的叶绿素含量和多种生物活性。作者采用大肠腺瘤性息肉病(APC)突变大鼠模型来检测饮食SPI的抗癌效果。大鼠结肠息肉病(Pirc)模型模拟人类家族性腺瘤性息肉病患者的疾病进展，包括结肠和小肠自发肿瘤的发展。遗传模型避免了以前饮食SPI使用的致癌物治疗的需要，而腺瘤性息肉的负担有助于通过结肠镜检查进行肿瘤抑制的时间追踪。（生物谷Bioon.com）

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