Nature子刊综述深度剖析！治疗COVID-19的被动抗体疗法！

2020年6月30日 讯 /生物谷BIOON/ --近日，一项刊登在国际杂志Nature Reviews Immunology上题为“Passive antibody therapy in COVID-19”的综述报告中，来自哈佛医学院的研究人员论述了治疗COVID-19的被动抗体疗法的研究进展。一个多世纪以来，当病原体出现时，科学家们一直尝试从康复患者机体中抽取血浆来作为一种治疗方法，当全球人群都在等待SARS-CoV-2疫苗的测试和安全开发时，抗病毒单克隆抗体的快速分离和工程化修饰就为人群的被动免疫提供了一个非常有吸引力的选择。

利用恢复期的血浆进行被动免疫主要包括将已经从感染中恢复的人群机体中的脱细胞血液输送到已经感染或存在感染风险的人群机体中；血浆供体被认为会对病原体产生一种有效的抗体反应，而这种授予的免疫力或许是短期的。支持在急性病毒感染中使用恢复期血浆的一些最有说服力的研究数据来自对阿根廷出血热的研究，这种出血热是一种由阿根廷出血热病毒引起的疾病，其病死率为15%-30%，在一项涉及80多例阿根廷出血热病例的前瞻性研究中，研究者表示，在接受预先确定的恢复期血浆后，受试者机体出现了一系列的中和抗体滴度。输注携带高水平中和性抗体滴度（根据每个受体的体重来调整剂量）的恢复期血浆是达到治疗效果所必须的，最高滴度组（34人）无死亡病例，一项回顾性分析揭示了在发病8天内提供血浆的重要性，如今恢复期血浆就能用来治疗阿根廷出血热了。

输注恢复期血浆对最近爆发的埃博拉疫情似乎并没有任何帮助，然而，输注恢复期血浆后患者机体的中和滴度被发现很低，在一项回顾性研究中，研究人员对接受类固醇和抗病毒利巴韦林治疗的SARS患者进行分析后发现，那些接受恢复期血浆治疗的患者往往能更早出院，而输注血浆的中和抗体滴度或许并没有标准化，而比较组仍然使用类固醇进行治疗，这可能会影响结果。

图片来源：Abraham, J. Nat Rev Immunol doi：10.1038/s41577-020-0365-7

在最近一项涉及严重COVID-19患者的前瞻性非对照研究中，研究者Duan等人从COVID-19痊愈的患者中输注高滴度的中和活性血浆，在输注后，受试者机体血液的中和抗体滴度迅速升高，研究者并未在患者血液中检测到SARS-CoV-2病毒的存在，而且患者的临床症状也有所改善；另一项研究表明，在首次检测到病毒脱落后，给予平均时间超过20天的恢复期血浆治疗，对清除病毒有着明显的作用，但却对患者的死亡率并无影响，这就表明，输血的时间或许已经超出了患者的治疗期限。

目前疾病的大流行或许是一种机会，其能帮助研究人员进行随机对照研究来支持在COVID-19的治疗中使用恢复期血浆，而理想情况下，诸如此类研究应包括接受预先确定的高滴度中和活性的恢复期血浆的一组研究对象和接受非免疫血浆作为对照的一组研究对象。因为COVID-19可能至少涉及两个阶段，首先病毒会在组织损伤处复制，随后的阶段则是病毒被清除；但过度的免疫反应往往会发挥作用，血浆给药的有效治疗窗口必须被明确界定；观察到与SARS-CoV感染最坏结果相关的较高抗体滴度和早期血清转化或能加强一种观点，即仅有高度活性的血浆准备才应该被输注，而且时间或许也是最为关键的。

恢复期的血浆往往也存在多个局限性，包括不同批次之间的差异性和血型匹配的要求，而且样本还必须进行血源性病原体的筛查（肝炎病毒、HIV和寄生虫等）；单克隆抗体给药或许就是恢复期血清的一种替代治疗方式，当前的多种技术都能够快速回收抗病毒单克隆抗体或抗体衍生物，这些技术包括利用酵母和噬菌体展示的体外选择性方法、动物免疫与随后的抗体人源化、抗原特异性的单一B细胞分选或EB病毒B细胞永生化修饰；后者两种方法包括从恢复期患者机体中获取血液样本，而单克隆抗体则可以在疾病爆发期间迅速扩大测试规模，值得注意的例子包括mAb114（包含单一抗体）和REGN-EB3（三种抗体混合物），在一项随机临床试验中，这俩种制剂都显示出了对埃博拉病毒感染的作用效果。

抗体有两个功能末端，Fab臂能与抗原相互作用，Fc结构域则能与适应性和先天性免疫系统组分相互作用，包括NK细胞、吞噬细胞和补体；抗体的Fc区域对于被动免疫的体内疗效至关重要，当被用作临床应用时，单克隆抗体就可以针对以下特性来进行设计：中和活性、靶向表位及Fc区域所赋予的抗体效应功能；为了能够达到预期的效果和药物动力学表现，抗体工程化改造往往会进行同种型和亚型的切换、Fc聚糖的修饰或引入氨基酸替代物来修复Fc区域和Fc受体之间的亲和力。有些抗体可能会产生不良的效果，比如感染免疫细胞（单核细胞、巨噬细胞和B细胞）的抗体依赖性增强（ADE），如今ADE被描述能在体外和体内用于开发猫科冠状病毒S蛋白的抗体，而ADE促进的抗体还能在治疗性候选抗体选择过程中被去除，同时Fc结构域还能被修饰从而避免ADE效应的出现。

有研究报告了能够潜在中和SARS-CoV-2的抗体，其中就包括一些从COVID-19恢复期患者体内分离出来的抗体，其能降低动物模型病毒RNA的肺部负担，诸如此类抗体或许就能在大流行期间进行检测。那么S蛋白的哪些关键表位能被恢复期血浆中的中和性抗体所靶向作用呢？又有多少中和性抗体表位能同时靶向作用SARS-CoV-2的S蛋白呢？哪些Fc受体能与抗体结合来产生最佳的抗病毒活性，从而还不会加剧过度的免疫反应？尽管冠状病毒在基因组复制过程中拥有较高保真度的外切酶基因产物，但获取抗体的逃逸突变或许仍然是一个问题。

原则上，当病毒在大流行期间传播时，影响抗体中和作用的突变可能会产生，而单克隆抗体的混合制剂（并非单一制剂）或许能够减少中和逃逸的可能性；目前研究者在一些非人类灵长类动物研究中检测了多个疫苗平台，结果显示这些疫苗能够诱导机体产生SARS-CoV-2中和性抗体。那么候选疫苗是否在不同人群（比如老年人）中有不同的疗效，这还有待于进一步确定，在易感人群中被动抗体治疗或许是疫苗开发的桥梁，其可能会被用于诸如疗养院等特殊环境中人群的预防，对于所有制剂而言，适当的对照临床试验和有效的治疗时间窗口或许是进行下一步研究的关键。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Abraham, J. Passive antibody therapy in COVID-19. Nat Rev Immunol 20, 401–403 (2020). doi：10.1038/s41577-020-0365-7