罕见病RNAi疗法！vutrisiran治疗hATTR淀粉样变性伴多发性神经病：全方位改善!
来源：本站原创 2022-01-22 02:23
vutrisiran每3个月皮下注射一次，可靶向并沉默特定的mRNA，减少TTR淀粉样蛋白的产生，显著改善神经损害&生活质量!
ATTR-PN（图片来源：pfizermed.at）
2022年01月21日讯 /生物谷BIOON/ --Alnylam是一家行业领先的RNAi治疗公司。近日，该公司在法语国家外周神经学会（SFNP）年会上公布了vutrisiran 3期HELIOS-A研究的18个月积极结果。vutrisiran是一种在研的RNAi疗法，每3个月皮下注射一次，用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（hATTR-PN）成人患者。之前，该研究在9个月时间点达到了主要终点和全部次要终点。
会上公布的结果显示，该研究达到了18个月时间点测定的全部次要终点。与RNAi药物Onpattro（patisiran）3期APOLLO研究的外部安慰剂数据相比，vutrisiran治疗的患者：(1)神经病变损害在统计学上显著改善（mNIS+7评分：-0.46 vs +28.09；与安慰剂相比平均差异：28.55；p=6.5x10E-20），18个月时有48%的患者mNIS+7评分改善，安慰剂组为4%。（2）生活质量在统计学上有显著改善（Norfolk QoL-DN评分：+1.2 vs -19.8；与安慰剂相比平均差异：21.0；p=1.8x10E-10），18个月时有57%的患者生活质量相对于基线有改善，安慰剂组为10%。（3）步态速度（10-MWT相对基线：-0.024米/秒 vs 0.264米/秒；相对于安慰剂增加0.239米/秒，p=1.2x10E-7）、营养状况（mBMI相对基线：+25.0 vs -115.7；相对于安慰剂增加140.7分，p=4.2x10E-15）、总体残疾（R-ODS相对基线：=1.5 vs -9.9；现对于安慰剂增加8.4分，p=3.5x10E-15）方面在统计学上有显著改善。（4）在最终次要终点方面，正如预期的那样，vutrisiran治疗组患者血清TTR水平快速持续降低，与基线相比平均降低88%，与研究中的Onpattro治疗组相比显示出非劣效性。
该研究中，在一个计划的患者队列中，在18个月时，接受vutrisiran治疗的患者，在多个探索性心脏终点上也显示出改善。与安慰剂相比，vutrisiran治疗的患者在心脏生物标志物终点NT-proBNP（一种心脏压力的测量指标）方面表现出改善（调整后的几何倍数变化：0.94 vs 1.96；p=9.6x10E-10）、在某些超声心动图参数方面也有改善（心输出量p=1.144x10E-5；左室舒张末期容积[p=4.021x10E-5]、整体纵向应变[p=0.3182]、平均左室壁厚度[p=0.5228]）。此外，vutrisiran治疗的大多数可评估患者心脏锝(Technetium)摄取也有改善（摄取量相对于基线减少），继续支持vutrisiran降低心脏淀粉样蛋白负荷和改善心脏疾病表现的潜力。该研究中，vutrisiran继续表现出令人鼓舞的安全性和耐受性。
siRNA：沉默特异性基因，降低表达幅度达99%
vutrisiran是一种在研的皮下注射RNAi疗法，用于治疗ATTR淀粉样变性，包括遗传性（hATTR）和野生型（wtATTR）淀粉样变性。vutrisiran能够靶向并沉默特定的信使RNA，在野生型和突变型转甲状腺素（TTR）蛋白制造出来之前进行阻断。
vutrisiran每季度（3个月）皮下注射一次，可帮助减少TTR淀粉样蛋白在组织中的沉积，促进组织中沉积的TTR淀粉样蛋白的清除，并潜在地恢复这些组织的功能。vutrisiran利用了Alnylam公司的增强稳定化学(ESC)-GalNAc共轭递送平台，旨在提高效力和高代谢稳定性，可允许不那么频繁（infrequent）的皮下注射。
目前，vutrisiran治疗hATTR-PN成人患者的上市申请正在接受美国FDA、欧盟EMA的审查。在美国和欧盟，vutrisiran均被授予了治疗ATTR淀粉样变性的孤儿药资格（ODD），在美国还被授予了治疗成人hATTR-PN的快速通道资格（FTD）。vutrisiran正在接受美国FDA的优先审查，《处方药用户收费法》（PDUFA）目标日期为2022年4月14日。
Onpattro-全球首个RNAi药物
遗传性转甲状腺素（hATTR）淀粉样变性是一种可遗传的退行性致命性疾病，由TTR基因突变导致。TTR蛋白主要在肝脏中产生，正常情况下是维生素A的载体。TTR基因突变可导致异常的淀粉样蛋白积聚并损害身体器官和组织，如周围神经和心脏，导致难以治疗的周围感觉运动神经病变、自主神经病变和/或心肌病以及其他疾病表现。hATTR淀粉样变性代表了一个关键的未满足医疗需求，具有很高的发病率和死亡率，全球约有5万名患者。确诊后的中位生存期为4.7年，伴有心肌病的患者具有更短的生存期（中位数为3.4年）。
Alnylam公司已推出了一款治疗hATTR-PN的药物Onpattro（patisiran），该药于2018年8月获美国FDA批准，成为RNAi现象被发现整整20年以来获准上市的首款RNAi药物，适用于治疗hATTR-PN成人患者。
Onpattro是一款通过静脉注射的RNAi药物，每3周给药一次。该药旨在靶向并沉默特异的信使RNA（mRNA），阻断TTR蛋白的生成，这可能有助于减少沉积并促进TTR淀粉样蛋白在外周组织中的清除，并恢复这些组织的功能。（生物谷Bioon.com）
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