哮喘重磅新药！阿斯利康/安进首创TSLP靶向单抗tezepelumab：在严合并鼻息肉患者中疗效显著!
来源：本站原创 2021-09-07 03:31
在严重哮喘合并鼻息肉的患者中，tezepelumab减少了哮喘急性加重、改善了肺功能、改善了鼻部症状。
2021年09月06日讯 /生物谷BIOON/ --安进（Amgen）近日在2021年欧洲呼吸学会（ERS）国际大会上公布了来自关键3期NAVIGATOR试验的新数据，探索性分析显示：在伴有鼻息肉的严重不受控哮喘患者中，tezepelumab治疗减少了哮喘急性加重（exacerbation）、改善了肺功能和鼻症状。鼻息肉是鼻粘膜和副鼻窦的良性生长物，高达22%的严重哮喘患者伴有鼻息肉。鼻息肉可阻塞鼻道，导致呼吸问题、嗅觉下降、流鼻涕、睡眠障碍，并其他对生活质量产生不利影响。
tezepelumab由安进与阿斯利康（AstraZeneca）合作开发，这是一种潜在首创的（first-in-class）药物，可阻断胸腺间质淋巴细胞生成素（TSLP）的作用，TSLP是一种上皮细胞因子，在哮喘炎症中起关键作用。tezepelumab通过靶向阻断TSLP在炎症级联反应的源头发挥作用，有潜力治疗一个广泛的严重哮喘患者群体。
此次会上公布的这项预先指定的探索性分析，评估了过去2年里tezepelumab对报告有或无鼻息肉（NP+或NP-）的患者的疗效。分析表明：在52周期间，与安慰剂+标准护理（SoC）方案相比，tezepelumab+SoC方案将NP+患者和NP-患者的年化哮喘恶化率(AAER)分别降低了86%（95%CI:70,93）和52%（95%CI:42,61）。在第52周时，与安慰剂+SoC方案相比tezepelumab+SoC方案改善了2组患者的肺功能：NP+组患者和NP组患者的支气管扩张剂前1秒用力呼气量（FEV1）增加了0.20升（95%CI:0.02,0.37）和0.13升（95%CI:0.08,0.18）。
根据鼻腔鼻窦结局测试22条（SNOT-22）的测定结果，在第52周时，与安慰剂相比，tezepelumab也实现了鼻息肉症状的临床相关改善，将NP+患者的SNOT-22评分降低了9.6分（95%CI:0.9,18.2）。从基线检查时起，tezepelumab和安慰剂的调整后平均得分降低分别为20.10分（SE:3.07）和10.55分（SE:2.94）。tezepelumab和安慰剂的基线平均（SD）SNOT-22评分分别为49.4分（21.5）和47.8分（19.0）。在NAVIGATOR试验中，tezepelumab治疗组和安慰剂组的安全性结果没有临床意义的差异。tezepelumab最常见的不良反应为鼻咽炎、上呼吸道感染、头痛。
来自NAVIGATOR试验的结果已于今年5月发表于国际医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM），详见：Tezepelumab in Adults and Adolescents with Severe, Uncontrolled Asthma。目前，一项名为WAYPOINT的3期临床试验已经启动，以探讨tezepelumab对重度慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉(CRSwNP)成人患者的疗效和安全性。
NAVIGATOR试验的首席研究员、英国伦敦皇家布朗普顿医院肺科主任Andrew Menzies Gow教授表示：“NAVIGATOR试验的这项新分析，对五分之一伴有鼻息肉的严重哮喘患者来说是令人兴奋的。分析表明，tezepelumab能够减少这种共病人群的病情恶化，改善肺功能，减轻鼻息肉症状，这些共病人群通常更容易发生哮喘发作，气道阻塞的可能性增加，生活质量可能更差。”
安进研发执行副总裁David M.Reese博士表示：这些结果进一步增强了我们对tezepelumab在解决包括鼻息肉共病患者在内的广大严重哮喘患者群体的重大未满足需求方面潜力的信心。我们期待着很快将这一具有潜在变革性的治疗方法带给患者。”
NAVIGATOR试验主要结果&探索性分析结果（点击图片查看大图）
尽管近年来在严重哮喘方面取得了进展，但许多患者可能没有资格使用当前的生物疗法或对这类疗法应答不佳。严重、不受控制的哮喘患者经常出现病情加重、肺功能明显受限、生活质量下降。
tezepelumab是第一个也是唯一一个在广泛严重哮喘患者群体中能够持续显著减少哮喘加重（asthma exacerbation）的生物制剂，无论在2期和3期试验中哮喘患者基线嗜酸性粒细胞水平如何。在2018年9月，美国FDA授予了tezepelumab治疗无嗜酸性粒细胞表型严重哮喘的突破性药物资格（BTD）。
目前，tezepelumab治疗严重哮喘的生物制品许可申请（BLA）正在接受美国FDA的优先审查，预计将于2022年第一季度获得审查决定。临床数据显示，无论血液嗜酸性粒细胞计数、过敏状态和部分呼出气一氧化氮（FeNO）如何，tezepelumab都能够降低哮喘的恶化，该药有潜力变革广大严重哮喘患者的治疗。
tezepelumab BLA基于PATHFINDER临床项目的阳性数据，包括关键3期NAVIGATOR试验的阳性结果。NAVIGATOR试验是第一个3期试验，显示通过靶向TSLP对严重哮喘有治疗益处。该试验表明：在广泛的严重不受控哮喘患者中，与安慰剂相比，tezepelumab在全部主要终点和关键次要终点方面均显示出优越性。
治疗严重哮喘是一项极大的挑战，因为多种炎症途径往往导致患者疾病的复杂性。NAVIGATOR试验结果，强调了tezepelumab对广泛严重哮喘患者（无论其炎症类型如何）治疗的变革性潜力。
tezepelumab作用机制（图片来源于文献PMID:33050900）
tezepelumab：适用于广泛重度哮喘群体，将在哮喘领域掀起一场腥风血雨
TSLP是一种针对促炎性刺激（例如肺内过敏原、病毒及其他病原体）产生的上皮细胞因子，在气道炎症的发生和持续中起着关键作用。TSLP驱动下游T2细胞因子的释放，包括IL-4、IL-5和IL-13，导致炎症和哮喘症状。TSLP也能激活参与非T2驱动炎症的多种类型细胞。因此，TSLP在炎症级联反应的早期上游活动已被确定为在广泛哮喘患者群体中的一个潜在靶点。阻断TSLP可阻止免疫细胞释放促炎细胞因子，从而预防哮喘恶化、改善哮喘控制。
tezepelumab是一种首创的（first-in-class）抗TSLP单克隆抗体药物，能特异性地结合人TSLP并阻断其与受体复合物的相互作用，由此阻止由TSLP靶向的免疫细胞释放促炎性细胞因子，从而防止哮喘发作并改善哮喘控制。由于作用于炎症级联反应的早期上游，tezepelumab可能适用于广泛的重度不受控哮喘患者，不论患者表型或T2生物标志物状态。
严重哮喘是一种使人衰弱的疾病，全世界约有3400万人受到影响。由于严重哮喘的复杂性，尽管接受了标准护理吸入药物、目前可用的生物疗法以及口服皮质类固醇（OCS），许多严重哮喘患者仍会继续经历症状和频繁的恶化。
tezepelumab的作用与其他任何哮喘生物药物不同，它的作用靶点是多种炎症途径，这些炎症途径会导致哮喘症状和病情加重。tezepelumab有潜力改变目前服务不足的广大严重哮喘患者群体的护理，包括那些没有嗜酸性粒细胞表型的患者。
目前，tezepelumab正由阿斯利康与安进联合开发。业界认为，如果tezepelumab成功上市，将在哮喘治疗领域掀起一场腥风血雨，其治疗人群将远大于目前已上市的生物疗法，包括葛兰素史克（GSK）的Nucala（mepolizumab，靶向IL-5），梯瓦的Cinqair（reslizumab，靶向IL-5），以及目前正在开发治疗哮喘的生物疗法，例如阿斯利康自己的benralizumab（靶向IL-5受体α亚基[IL-5Rα]）以及赛诺菲的Dupixent（靶向IL-4/IL-13），所有这4种疗法仅靶向于驱动哮喘炎症的特定炎性分子，只适合某些类型的重症哮喘患者，即亚组患者，如嗜酸性粒细胞性哮喘。（生物谷Bioon.com）
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