JCI：新方法有望实现更安全的造血干细胞移植

2021年11月23日讯/生物谷BIOON/---对于难以治疗的白血病、淋巴瘤和其他血癌，造血干细胞移植是治疗的黄金标准。该方法涉及用供者的造血干细胞替换患者自身的造血干细胞，并在此过程中根除患者血液、淋巴结和骨髓中的癌细胞。

但是许多患有这类致命血癌的患者太脆弱了，无法接受造血干细胞移植。这是因为患者自身的造血干细胞首先必须被高强度化疗所摧毁，有时还必须在给供者注入造血干细胞之前进行全身放疗。这种所谓的调理疗法（conditioning regimen）为即将注入的供者造血干细胞提供了空间，有助于清除残留在体内的癌细胞，并耗尽患者自身的免疫系统，使其无法攻击供者的造血干细胞。然而，这种调理疗法引起的毒性作用和免疫系统抑制，使患者处于感染、器官损伤和其他威胁生命的副作用的高风险中。

如今，在一项新的研究中，来自美国华盛顿大学圣路易斯医学院的研究人员通过研究小鼠，开发出一种不需要放疗或化疗的造血干细胞移植方法。该策略采取了免疫治疗方法，将有针对性地消除骨髓中的造血干细胞与免疫调节药物相结合，从而阻止免疫系统排斥新注入的供者造血干细胞。通过这种新技术，小鼠成功接受了来自无亲缘关系小鼠供者的造血干细胞移植，没有出现危险的低血细胞计数，而传统治疗方案经常出现这一点。这些数据还表明，这种造血干细胞移植可以有效对抗白血病。相关研究结果近期发表在Journal of Clinical Investigation期刊上，论文标题为“Antibody-drug conjugates plus Janus kinase inhibitors enable MHC-mismatched allogeneic hematopoietic stem cell transplantation”。

这项新的研究为更安全的造血干细胞移植打开了大门，这意味着更多不同类型的血癌患者可能能够接受这种潜在的治愈性治疗，并且可能考虑将其作为其他对生命的威胁较小的疾病的治疗方法，如镰状细胞性贫血或其他遗传性疾病。

论文通讯作者、华盛顿大学圣路易斯医学院肿瘤科主任John F. DiPersio博士说，“能够进行造血干细胞移植，而不需要进行放疗或化疗，将是变革性的。它可以消除危险的低血细胞计数、出血并发症、器官损伤和感染。它对镰状细胞性贫血等非癌症疾病患者进行骨髓移植或基因治疗有特别的意义，在这些疾病中，避免与化疗或放疗相关的调理疗法的毒副作用是很重要的。在我们准备将这些发现转化为人体使用之前，我们还有更多的研究工作要做，但我们对这项研究的结果感到鼓舞。”

作为高剂量化疗和全身放疗的替代方案，DiPersio和他的同事们利用了对细胞有毒性的药物，并将这些药物连接到靶向主要在骨髓造血干细胞表面上表达的特定蛋白的抗体。只有当这些抗体-药物偶联物（antibody-drug conjugate, ADC）与这些特定的蛋白结合时，它们才会被造血干细胞内化，从而导致ADC中携带的药物在细胞内释放，最终导致细胞死亡。他们使用蓖麻毒素衍生物saporin来携带药物，产生了两种不同的ADC，这两种ADC靶向造血干细胞表面上的两种特定蛋白，这使它们对其他细胞类型造成损害的可能性降到最低。

为了阻止受者的免疫系统随后排斥供者的造血干细胞，这些作者使用称为Janus激酶（JAK）抑制剂的免疫抑制化合物治疗小鼠。在这项研究中，他们主要使用巴瑞替尼（baricitinib），它被美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗类风湿性关节炎。他们发现巴瑞替尼能阻止受者的免疫细胞---包括T细胞和自然杀伤细胞---攻击供者的造血干细胞。

论文第一作者、华盛顿大学圣路易斯医学院病理学与免疫学讲师Stephen P. Persaud博士说，“通过将ADC与JAK抑制剂相结合，我们能够在两种完全没有亲缘关系的小鼠品系之间实现成功的造血干细胞移植。跨越如此严格的免疫屏障实现成功移植，对于最终能够利用这种技术治疗白血病患者是很有希望的。”

这些作者还发现，在常见的白血病小鼠模型中，这种新技术在供者免疫细胞攻击白血病细胞（即移植物抗白血病效应）和不攻击接受者的健康组织（即一种称为移植物抗宿主病的危险情况）之间取得了平衡。他们说道，这项研究中的小鼠没有出现移植物抗宿主疾病，因为所使用的免疫抑制药物阻止了它，这是这种方法的另一个独特而显著的优势。

图片来自Journal of Clinical Investigation, 2021, doi:10.1172/JCI145501。

DiPersio说，“当你从一开始就给予JAK抑制剂时，有证据表明这可以阻止以后出现移植物抗宿主病。此外，与使用放疗和化疗作为移植前调理方案的传统移植不同，没有一只小鼠出现血细胞计数减少的情况，而这是传统造血干细胞移植中威胁生命的主要并发症。化疗和放疗会一次性摧毁所有旧的细胞。在这种新的方法下，旧的细胞慢慢地被供者细胞取代，因此我们从未看到这些小鼠的血细胞计数有任何下降。血细胞计数在整个过程中看起来都很正常，最后，我们可以看到所有的血细胞都源自新的供者造血干细胞。”

经过一段时间后，这些作者发现，他们可以逐渐减少JAK抑制剂，而一旦供者的造血干细胞完全取代了原来的细胞，就可以完全停止免疫抑制治疗。

Persaud说说，“我们发现，我们可以使用这种相对简单的方案，以最小的毒副作用在小鼠中跨越免疫屏障移植供者的造血干细胞。我们需要更多的研究，看看同样的策略是否会适用于人类。我们正在努力在小鼠中优化这种技术，然后我们可能会在其他的白血病动物模型中进行测试，然后我们会开始计划进行临床试验，在患者中测试这种策略。”

DiPersio和Persaud与华盛顿大学技术管理办公室合作，已为ADC与JAK抑制剂组合使用作为移植前的调理方案提出了专利申请。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Stephen P. Persaud et al. Antibody-drug conjugates plus Janus kinase inhibitors enable MHC-mismatched allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Journal of Clinical Investigation, 2021, doi:10.1172/JCI145501.