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肺癌精准医疗!礼来强效口服RET激酶抑制剂selpercatinib一线治疗RET融合阳性肺癌进入III期临床

来源:本站原创 2019-12-14 09:40


2019年12月14日讯 /生物谷BIOON/ --美国制药巨头礼来(Eli Lilly)近日宣布,启动III期LIBRETTO-431临床试验(NCT04194944),评估口服RET激酶抑制剂selpercatinib(又名LOXO-292)一线治疗RET融合阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的疗效和安全性。

该研究将入组400例晚期或转移性RET融合阳性NSCLC患者,这些患者先前未接受过系统疗法治疗转移性疾病。研究中,患者将以1:1的比例随机分配接受2种方案(a、selpercatinib治疗;b、铂[卡铂或顺铂]+培美曲赛化疗,联用或不联用PD-1肿瘤免疫疗法Keytruda[pembrolizumab,帕博利珠单抗])作为初始治疗。RET融合将使用本地测试识别。研究的主要终点是无进展生存期(PFS),次要终点包括总生存期(OS)、总缓解率(ORR)、缓解持续时间(DoR)、颅内ORR。随机分配至对照组的患者,在疾病进展时允许进行交叉。

今年9月底,礼来在2019 ESMO年会上公布了I/II期临床研究LIBRETTO-001的数据。该研究是评估一种RET抑制剂治疗RET改变癌症患者的最大规模临床研究。结果显示,selpercatinib在先前未接受治疗(初治)和先前已接受过治疗(经治)的RET突变甲状腺髓样癌(MTC)患者中的ORR分别为59%和56%。之前公布的NSCLC队列数据显示,selpercatinib在初治、经治RET融合阳性NSCLC患者中的ORR分别为85%、68%;此外,selpercatinib是第一个显示出强大中枢神经系统(CNS)活性的RET抑制剂,CNS ORR高达91%。

LIBRETTO-431研究的首席调查员、澳大利亚彼得麦克卡勒姆癌症中心Ben Solomon教授表示:“鉴于LIBRETTO-001试验的显著结果,我很高兴启动LIBRETTO-431这项重要的III期临床试验。selpercatinib是一种高度选择性和强效分子,此前已证明具有良好耐受性的安全性,并显示持久治疗缓解。LIBRETTO-431试验的目的是产生结果数据,将RET融合与EGFR突变、ALK融合并列作为驱动基因阳性群体,这类患者应该在一线治疗中应用靶向疗法,而不是化学免疫疗法。”

礼来肿瘤学公司总裁Anne White表示:“这是一个重要的里程碑,它将进一步证明selpercatinib的治疗益处,以及在一线治疗晚期或转移性RET融合阳性非小细胞肺癌患者中相比当前护理标准的潜力。启动这样规模的试验,强调了将RET融合纳入肺癌基因组检测范畴的重要性。”

selpercatinib分子结构式(图片来源medchemexpress.cn)

selpercatinib(LOXO-292)是一种强效、口服、高度选择性转染期间重排(RET)激酶抑制剂,用于治疗RET异常的癌症患者。RET基因是一个在转染过程中发生重排的原癌基因,并因此而得名,该基因编码一种细胞膜受体酪氨酸激酶,其异常是多种类型肿瘤的罕见驱动因素。据估计,RET融合存在于大约2%的非小细胞肺癌(NSCLC)、10-20%的乳头状甲状腺癌(PTC)和其他类型甲状腺癌、以及其他癌症(如结直肠癌)亚组中;RET点突变存在于大约60%的甲状腺髓样癌(MTC)中。RET融合及RET点突变癌症主要依赖于RET激酶的激活来维持其增殖和存活,这种依赖性通常被称为“致癌基因成瘾”,使得这类肿瘤对靶向RET的小分子抑制剂高度敏感。

selpercatinib旨在抑制天然的RET信号转导以及预期的获得性耐药机制,该药目前处于临床开发,用于肿瘤中携带异常的RET激酶的患者。在美国监管方面,FDA已授予selpercatinib治疗三类患者的突破性药物资格(BTD),具体为:(1)接受含铂化疗以及一种PD-1或PD-L1肿瘤免疫疗法治疗后病情进展、需要系统治疗(全身治疗)的转移性RET融合阳性NSCLC患者;(2)既往接受治疗后病情进展且没有可接受的替代治疗选择、需要系统治疗的RET突变型甲状腺髓样癌(MTC)患者;(3)既往接受其他方案后病情进展且没有可接受的替代治疗方案、需要系统治疗的晚期RET融合阳性甲状腺癌患者。

selpercatinib由美国肿瘤学精准药物开发公司Loxo Oncology发现,礼来在今年1月初以80亿美元将其收购。除了selpercatinib之外,还获得了Loxo公司多款靶向药物,包括:(1)“广谱”抗癌药Vitrakvi(larotrectinib),与拜耳合作开发,这是一种原肌球蛋白受体激酶(TRK)抑制剂,已获批用于治疗NTRK基因融合阳性实体瘤;(2)LOXO-195,与拜耳合作开发,这是一种新一代TRK抑制剂,用于克服潜在的获得性耐药;(3)LOXO-305,这是一种可逆性BTK抑制剂,处于临床前开发,治疗B细胞癌;(4)FGFR项目,处于临床前开发,治疗成纤维细胞生长因子受体(FGFR)存在异常改变的癌症。 (生物谷Bioon.com)

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