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肺癌重磅!礼来$80亿收购的RET激酶抑制剂selpercatinib史上最大规模研究总缓解率达68%!

来源:本站原创 2019-09-10 11:01


2019年09月10日讯 /生物谷BIOON/ --2019年国际肺癌研究协会(IASLC)主办的第20届世界肺癌大会(WCLC)于9月7-10日在西班牙巴塞罗那召开。此次会议上,礼来(Eli Lilly)公布了支持注册口服RET激酶抑制剂selpercatinib(又名LOXO-292)治疗RET融合阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的I/II期临床研究LIBRETTO-001的数据。

LIBRETTO-001研究是有史以来在RET改变的癌症患者中报告的最大规模临床研究,数据显示:在先前接受过化疗、先前未接受过治疗的RET融合阳性NSCLC患者中,selpercatinib治疗的客观缓解率(ORR)分别为68%、85%。此外,selpercatinib是第一个和唯一一个显示出强大中枢神经系统(CNS)活性的RET抑制剂,CNS ORR高达91%。研究中,selpercatinib治疗的缓解具有持久性,安全性良好,治疗相关不良事件的停药率低(1.7%)。

基于该数据,礼来计划在年底前向美国FDA提交selpercatinib的新药申请(NDA),如果获得批准,selpercatinib将成为首个用于RET融合阳性NSCLC患者的基因组学指导治疗药物。

此次会上公布的数据如下:在注册数据集中,入组的前105例先前接受过含铂化疗的RET融合阳性NSCLC患者中,selpercatinib治疗的客观缓解率(ORR)为68%(95%CI:58-76%)。该患者群先前已过度预治疗(heavily pretreated):先前已接受的系统方案中位数为3,55%的患者先前接受过抗PD-1/PD-L1抗体治疗,48%的患者先前接受过至少一种多激酶抑制剂治疗。无论先前的治疗方案如何,ORR具有相似性。高达50%的RET融合阳性NSCLC可能转移至大脑,在注册数据集中的脑转移子集患者中,selpercatinib治疗的中枢神经系统(CNS)ORR为91%(95%CI:59-100%)。

截至数据截止日2019年6月17日,中位缓解持续时间(DOR)为20.3个月(95%CI:13.8-24.0)、中位无进展生存期(PFS)为18.4个月(95%CI:12.9-24.9)。由于大多数患者在数据截止日期仍保持缓解或病情没有进展,这些中位数据将随着时间的推移而继续成熟。在对入组LIBRETTO-001研究的所有531例患者的安全性分析中,selpercatinib具有良好的耐受性,只有9例患者(1.7%)因治疗相关毒性而停止治疗。。最常见的不良反应为口干、腹泻、高血压、肝酶升高、疲劳、便秘和头痛。

此外,会上还公布了selpercatinib在先前未接受治疗(treatment-naive,初治)的RET融合阳性NSCLC患者中的疗效数据,显示:分析的34例患者中,selpercatinib治疗的ORR为85%(95%CI:69-95),由于大多数患者仍保持缓解或病情没有进展,该治疗组的中位DOR和PFS尚未达到,

selpercatinib分子结构式(图片来源medchemexpress.cn)

selpercatinib(LOXO-292)是一种强效、口服、高度选择性转染期间重排(RET)激酶抑制剂,用于治疗RET异常的癌症患者。RET基因是一个在转染过程中发生重排的原癌基因,并因此而得名,该基因编码一种细胞膜受体酪氨酸激酶,其异常是多种类型肿瘤的罕见驱动因素。据估计,RET融合存在于大约2%的NSCLC、10-20%的乳头状甲状腺癌(PTC)和其他类型甲状腺癌、以及其他癌症(如结直肠癌)亚组中;RET点突变存在于大约60%的甲状腺髓样癌(MTC)中。RET融合及RET点突变癌症主要依赖于RET激酶的激活来维持其增殖和存活,这种依赖性通常被称为“致癌基因成瘾”,使得这类肿瘤对靶向RET的小分子抑制剂高度敏感。

selpercatinib旨在抑制天然的RET信号转导以及预期的获得性耐药机制,该药目前处于I/II期临床研究,用于肿瘤中携带异常的RET激酶的患者。在美国监管方面,FDA已授予selpercatinib治疗三类患者的突破性药物资格(BTD),具体为:(1)接受含铂化疗以及一种PD-1或PD-L1肿瘤免疫疗法治疗后病情进展、需要系统治疗(全身治疗)的转移性RET融合阳性NSCLC患者;(2)既往接受治疗后病情进展且没有可接受的替代治疗选择、需要系统治疗的RET突变型甲状腺髓样癌(MTC)患者;(3)既往接受其他方案后病情进展且没有可接受的替代治疗方案、需要系统治疗的晚期RET融合阳性甲状腺癌患者。

selpercatinib由美国肿瘤学精准药物开发公司Loxo Oncology发现,礼来在今年1月初以80亿美元将其收购。除了selpercatinib之外,还获得了Loxo公司多款靶向药物,包括:(1)“广谱”抗癌药Vitrakvi(larotrectinib),与拜耳合作开发,这是一种原肌球蛋白受体激酶(TRK)抑制剂,已获批用于治疗NTRK基因融合阳性实体瘤;(2)LOXO-195,与拜耳合作开发,这是一种新一代TRK抑制剂,用于克服潜在的获得性耐药;(3)LOXO-305,这是一种可逆性BTK抑制剂,处于临床前开发,治疗B细胞癌;(4)FGFR项目,处于临床前开发,治疗成纤维细胞生长因子受体(FGFR)存在异常改变的癌症。 (生物谷Bioon.com)

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