第二个贺建奎？俄罗斯科学家计划制造更多的基因编辑婴儿
来源：本站原创 2019-06-15 12:14
2019年6月15日讯/生物谷BIOON/---一位俄罗斯科学家表示他计划制造基因编辑婴儿，这一举动将使得他成为已知的第二个这样做的人。这也将违背科学共识，即在国际伦理框架就证实这样做合理性的情形和安全措施达成一致之前，应当禁止此类实验。分子生物学家Denis Rebrikov告诉Nature期刊，他正在考虑将经过基因编辑的胚胎（也称为基因编辑胚胎）植入女性体内，这很可能在年底之前就可开展，前提是
2019年6月15日讯/生物谷BIOON/---一位俄罗斯科学家表示他计划制造基因编辑婴儿，这一举动将使得他成为已知的第二个这样做的人。这也将违背科学共识，即在国际伦理框架就证实这样做合理性的情形和安全措施达成一致之前，应当禁止此类实验。
分子生物学家Denis Rebrikov告诉Nature期刊，他正在考虑将经过基因编辑的胚胎（也称为基因编辑胚胎）植入女性体内，这很可能在年底之前就可开展，前提是到那时他能够获得批准。当中国科学家贺建奎（He Jiankui）在去年11月宣布他已制造出世界上第一批经过基因编辑的婴儿---一对双胞胎女孩---时，这一举动引起了国际社会的强烈谴责。
就像贺建奎那样，这项实验也靶向相同的称为CCR5的基因，但Rebrikov声称他的技术将提供更大的好处，带来更少的风险，并在伦理上更合理，并为公众所接受。Rebrikov计划在将移植到HIV阳性母亲体内的胚胎中，让这个基因---编码一种允许HIV病毒侵入宿主细胞的蛋白---失去功能，可降低她们将这种病毒传播给子宫内婴儿的风险。相比之下，贺建奎对利用携带HIV病毒的父亲的精子进行受精后产生的胚胎中的这个基因进行修饰，许多遗传学家表示这提供的临床益处很少，这是因为父亲将HIV传播给子女的风险很小。
Rebrikov是俄罗斯最大的生育诊所---位于莫斯科的库拉科夫国家妇产科与围产科医学研究中心---的基因组编辑实验室负责人，也是位于莫斯科的皮罗戈夫俄罗斯国家研究医学大学的研究员。
根据Rebrikov的说法，他已与莫斯科市的一个HIV中心达成协议，招募想要参加这项实验的感染上HIV的女性。
但是，Nature期刊联系的科学家和生物伦理学家对Rebrikov的计划感到困扰。
作为Rebrikov计划使用的CRISPR-Cas9基因组编辑系统的先驱，美国加州大学伯克利分校分子生物学家Jennifer Doudna说，“这项技术还没有准备好。这并不令人意外，但令人非常沮丧和不安。”
美国威斯康星大学麦迪逊分校生物伦理学与法律研究员Alta Charo表示，Rebrikov的计划并不是合乎伦理地对这种技术进行使用。Charo是世界卫生组织（WHO）的一个委员会的委员，这个委员会正在制定人类基因组编辑的伦理管理政策。Charo补充道，“在这个时候继续执行这这类实验是不负责任的。”
规章制度
许多国家禁止植入经过基因编辑的胚胎。俄罗斯有法律禁止在大多数情况下进行基因改造，但是目前尚不清楚是否或如何在胚胎基因编辑方面强制实施这些规则。根据2017年对一系列国家制定的此类法规的分析，俄罗斯关于辅助生殖的规定没有明确提及基因编辑。（中国的法律也含糊不清：2003年，卫生部禁止为了生殖目的对人类胚胎进行基因修饰，但是这项禁令没有惩罚措施，而且贺建奎的法律地位目前仍然不明确）。
Rebrikov希望俄罗斯卫生部在未来9个月内澄清关于胚胎基因编辑临床应用的规定。Rebrikov说，他感到迫切需要帮助感染上HIV的女性，并且甚至在俄罗斯制定法规之前就试图进行他的实验。
为了减少他因开展这项实验而受到惩罚的机会，Rebrikov计划首先寻求包括俄罗斯卫生部在内的三个政府机构的批准。他说，这可能需要一个月到两年的时间。
作为一名分子遗传学家，Konstantin Severinov近期帮助政府设计了针对基因编辑研究的资助计划，他表示这种批准可能很难。Severinov说，俄罗斯强大的东正教会反对基因编辑。他同时在位于美国新泽西州皮斯卡塔韦的罗格斯大学和莫斯科附近的斯科尔科沃科学技术研究所任职。
作为位于美国马萨诸塞州波士顿市的哈佛医学院的一名遗传学家，George Daley也是从Nature期刊那里听过Rebrikov的计划。他表示，在任何科学家试图将经过基因编辑的胚胎植入女性体内之前，需要就科学可行性和伦理允许性进行透明公开的辩论。
基因编辑胚胎创造了一个巨大的全球争论的一个原因是，如果允许它们成长为婴儿，那么所进行的基因编辑就能够传递给后代---这是一个影响深远的干预，称为生殖系改变。研究人员一致认为，这项技术有朝一日可能有助于消除镰状细胞性贫血和囊性纤维化等遗传性疾病，但在用于改变人类之前，还需要进行更多的测试。
在贺建奎宣布制造出基因编辑婴儿之后，许多科学家再次呼吁全世界暂停生殖系编辑。虽然这还没有发生，但是世界卫生组织、美国国家科学院、英国皇家学会和其他有名的组织都讨论了如何制止人类基因组编辑的不合于伦理的和危险的用途---通常被定义为造成不必要或过度的风险的用途。
HIV阳性的母亲
尽管贺建奎因使用来自HIV阳性父亲的精子进行实验而受到广泛批评，但是他的论点是他仅是想保护人们免受这种病毒感染。但科学家和伦理学家反驳说，还有其他方法可以降低感染风险，比如避孕用品。Charo说，还有一些合理的替代品，比如药物，可以阻止HIV的母体传播。
Rebrikov对此表示同意，因此计划将基因编辑胚胎植入一部分HIV阳性母亲中，这些母亲对标准的抗HIV药物没有反应。她们将HIV感染传播给孩子的风险更高。Rebrikov说，如果基因编辑成功地让CCR5基因失去功能，那么这种风险将极大地降低。他说，“这是一种需要这类疗法的临床情况。”
大多数科学家表示即使如此，也没有理由对胚胎中的CCR5基因进行编辑，这是因为风险并没有超过益处。即使这种治疗按计划进行，并且细胞中CCR5基因的两个拷贝都失去功能，这些基因编辑婴儿仍有可能感染上HIV。由CCR5基因编码的这种细胞表面蛋白被认为是大约90％的HIV感染的门户，因此破坏它并不会影响其他的HIV感染途径。澳大利亚国立大学的Gaetan Burgio说，关于胚胎基因编辑的安全性仍有许多未知数。他问道，编辑这个基因的好处是什么。“我并没有看到。”
命中目标
人们还普遍担心胚胎中基因编辑的安全性。Rebrikov声称他的实验---像贺建奎一样，将使用CRISPR-Cas9基因组编辑工具---将是安全的。
贺建奎实验---以及更普遍的胚胎基因编辑---的一个重要问题是CRISPR-Cas9会在靶基因之外的地方导致不想要的 “脱靶”突变，并且如果它们关闭一种肿瘤抑制基因，那么这些脱靶突变可能是危险的。但是，Rebrikov说，他正在开发一种能够确保没有发生“脱靶（off-target）”突变的技术；他计划在一个月内在线发布初步的研究结果，这很可能发表在bioRxiv预印版服务器或同行评审期刊上。
Nature期刊联系的科学家们怀疑这种保证是否可以用于脱靶突变，或者使用CRISPR-Cas 9的另一个已知挑战---所谓的‘在靶突变（on-target mutations）’，即针对正确的基因进行编辑，但不是按照预期的方式进行编辑。
Rebrikov在去年发表在俄罗斯国立医科大学（RSMU）公报上的一篇论文中写道，他的技术让CCR5基因的两个拷贝（通过删除一个长32个碱基的片段）在50％以上的时间里失去功能。作为该期刊的主编，他说，在这种期刊上发表论文并不涉及利益冲突，这是因为评审员和期刊编辑对一篇论文的作者并不知情。
但是Doudna对这些结果持怀疑态度。“我所看到的数据表明控制DNA修复的工作方式并不那么容易。”Burgio也认为这些基因编辑很可能导致其他难以检测到的缺失或插入，基因编辑通常就是如此。
错误的基因编辑可能意味着这个基因并没有正确地失去功能，因此细胞仍然可被HIV入侵，或者这个发生突变的基因可能以一种完全不同且不可预测的方式起作用。Burgio说，“这可能是真正的混乱。”
更重要的是，对Rebrikov计划持批评态度的科学家来说，未发生突变的CCR5具有许多尚未得到很好理解的功能，但是它提供了一些好处。比如，它似乎提供了一些保护，阻止西尼罗河病毒或流感病毒感染后出现的主要并发症。Burgio说，“我们对[CCR5]在HIV侵入[细胞]中的作用有了很多了解，但是我们对它的其他影响知之甚少。”上周发表的一项研究还表明，缺乏CCR5工作拷贝的人可能会具有缩短的寿命。
Rebrikov了解到如果他在俄罗斯最新规定制定出之前继续开展他的实验，那么他可能会被认为是第二个贺建奎。但是，他说如果他确信这项实验的安全性，那么他就会这样做。他说，“我觉得我疯狂到可以做到这一点。” （生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Russian biologist plans more CRISPR-edited babies
https://www.nature.com/articles/d41586-019-01770-x
2. Genome-edited baby claim provokes international outcry
https://www.nature.com/articles/d41586-018-07545-0
3. Xinzhu Wei et al. CCR5-∆32 is deleterious in the homozygous state in humans. Nature Medicine, 2019, doi:10.1038/s41591-019-0459-6, https://www.nature.com/articles/s41591-019-0459-6.
4. Gene edits to ‘CRISPR babies’ might have shortened their life expectancy
https://www.nature.com/articles/d41586-019-01739-w
分子生物学家Denis Rebrikov告诉Nature期刊，他正在考虑将经过基因编辑的胚胎（也称为基因编辑胚胎）植入女性体内，这很可能在年底之前就可开展，前提是到那时他能够获得批准。当中国科学家贺建奎（He Jiankui）在去年11月宣布他已制造出世界上第一批经过基因编辑的婴儿---一对双胞胎女孩---时，这一举动引起了国际社会的强烈谴责。
分子生物学者Denis Rebrikov正在计划在HIV阳性女性中开展充满争议的基因编辑实验。
就像贺建奎那样，这项实验也靶向相同的称为CCR5的基因，但Rebrikov声称他的技术将提供更大的好处，带来更少的风险，并在伦理上更合理，并为公众所接受。Rebrikov计划在将移植到HIV阳性母亲体内的胚胎中，让这个基因---编码一种允许HIV病毒侵入宿主细胞的蛋白---失去功能，可降低她们将这种病毒传播给子宫内婴儿的风险。相比之下，贺建奎对利用携带HIV病毒的父亲的精子进行受精后产生的胚胎中的这个基因进行修饰，许多遗传学家表示这提供的临床益处很少，这是因为父亲将HIV传播给子女的风险很小。
Rebrikov是俄罗斯最大的生育诊所---位于莫斯科的库拉科夫国家妇产科与围产科医学研究中心---的基因组编辑实验室负责人，也是位于莫斯科的皮罗戈夫俄罗斯国家研究医学大学的研究员。
根据Rebrikov的说法，他已与莫斯科市的一个HIV中心达成协议，招募想要参加这项实验的感染上HIV的女性。
但是，Nature期刊联系的科学家和生物伦理学家对Rebrikov的计划感到困扰。
作为Rebrikov计划使用的CRISPR-Cas9基因组编辑系统的先驱，美国加州大学伯克利分校分子生物学家Jennifer Doudna说，“这项技术还没有准备好。这并不令人意外，但令人非常沮丧和不安。”
美国威斯康星大学麦迪逊分校生物伦理学与法律研究员Alta Charo表示，Rebrikov的计划并不是合乎伦理地对这种技术进行使用。Charo是世界卫生组织（WHO）的一个委员会的委员，这个委员会正在制定人类基因组编辑的伦理管理政策。Charo补充道，“在这个时候继续执行这这类实验是不负责任的。”
规章制度
许多国家禁止植入经过基因编辑的胚胎。俄罗斯有法律禁止在大多数情况下进行基因改造，但是目前尚不清楚是否或如何在胚胎基因编辑方面强制实施这些规则。根据2017年对一系列国家制定的此类法规的分析，俄罗斯关于辅助生殖的规定没有明确提及基因编辑。（中国的法律也含糊不清：2003年，卫生部禁止为了生殖目的对人类胚胎进行基因修饰，但是这项禁令没有惩罚措施，而且贺建奎的法律地位目前仍然不明确）。
Rebrikov希望俄罗斯卫生部在未来9个月内澄清关于胚胎基因编辑临床应用的规定。Rebrikov说，他感到迫切需要帮助感染上HIV的女性，并且甚至在俄罗斯制定法规之前就试图进行他的实验。
为了减少他因开展这项实验而受到惩罚的机会，Rebrikov计划首先寻求包括俄罗斯卫生部在内的三个政府机构的批准。他说，这可能需要一个月到两年的时间。
作为一名分子遗传学家，Konstantin Severinov近期帮助政府设计了针对基因编辑研究的资助计划，他表示这种批准可能很难。Severinov说，俄罗斯强大的东正教会反对基因编辑。他同时在位于美国新泽西州皮斯卡塔韦的罗格斯大学和莫斯科附近的斯科尔科沃科学技术研究所任职。
作为位于美国马萨诸塞州波士顿市的哈佛医学院的一名遗传学家，George Daley也是从Nature期刊那里听过Rebrikov的计划。他表示，在任何科学家试图将经过基因编辑的胚胎植入女性体内之前，需要就科学可行性和伦理允许性进行透明公开的辩论。
基因编辑胚胎创造了一个巨大的全球争论的一个原因是，如果允许它们成长为婴儿，那么所进行的基因编辑就能够传递给后代---这是一个影响深远的干预，称为生殖系改变。研究人员一致认为，这项技术有朝一日可能有助于消除镰状细胞性贫血和囊性纤维化等遗传性疾病，但在用于改变人类之前，还需要进行更多的测试。
在贺建奎宣布制造出基因编辑婴儿之后，许多科学家再次呼吁全世界暂停生殖系编辑。虽然这还没有发生，但是世界卫生组织、美国国家科学院、英国皇家学会和其他有名的组织都讨论了如何制止人类基因组编辑的不合于伦理的和危险的用途---通常被定义为造成不必要或过度的风险的用途。
HIV阳性的母亲
尽管贺建奎因使用来自HIV阳性父亲的精子进行实验而受到广泛批评，但是他的论点是他仅是想保护人们免受这种病毒感染。但科学家和伦理学家反驳说，还有其他方法可以降低感染风险，比如避孕用品。Charo说，还有一些合理的替代品，比如药物，可以阻止HIV的母体传播。
中国生物物理学者贺建奎宣称制造出世界首批基因编辑婴儿，图片来自Mark Schiefelbein/AP/Shutterstock。
Rebrikov对此表示同意，因此计划将基因编辑胚胎植入一部分HIV阳性母亲中，这些母亲对标准的抗HIV药物没有反应。她们将HIV感染传播给孩子的风险更高。Rebrikov说，如果基因编辑成功地让CCR5基因失去功能，那么这种风险将极大地降低。他说，“这是一种需要这类疗法的临床情况。”
大多数科学家表示即使如此，也没有理由对胚胎中的CCR5基因进行编辑，这是因为风险并没有超过益处。即使这种治疗按计划进行，并且细胞中CCR5基因的两个拷贝都失去功能，这些基因编辑婴儿仍有可能感染上HIV。由CCR5基因编码的这种细胞表面蛋白被认为是大约90％的HIV感染的门户，因此破坏它并不会影响其他的HIV感染途径。澳大利亚国立大学的Gaetan Burgio说，关于胚胎基因编辑的安全性仍有许多未知数。他问道，编辑这个基因的好处是什么。“我并没有看到。”
命中目标
人们还普遍担心胚胎中基因编辑的安全性。Rebrikov声称他的实验---像贺建奎一样，将使用CRISPR-Cas9基因组编辑工具---将是安全的。
贺建奎实验---以及更普遍的胚胎基因编辑---的一个重要问题是CRISPR-Cas9会在靶基因之外的地方导致不想要的 “脱靶”突变，并且如果它们关闭一种肿瘤抑制基因，那么这些脱靶突变可能是危险的。但是，Rebrikov说，他正在开发一种能够确保没有发生“脱靶（off-target）”突变的技术；他计划在一个月内在线发布初步的研究结果，这很可能发表在bioRxiv预印版服务器或同行评审期刊上。
Nature期刊联系的科学家们怀疑这种保证是否可以用于脱靶突变，或者使用CRISPR-Cas 9的另一个已知挑战---所谓的‘在靶突变（on-target mutations）’，即针对正确的基因进行编辑，但不是按照预期的方式进行编辑。
Rebrikov在去年发表在俄罗斯国立医科大学（RSMU）公报上的一篇论文中写道，他的技术让CCR5基因的两个拷贝（通过删除一个长32个碱基的片段）在50％以上的时间里失去功能。作为该期刊的主编，他说，在这种期刊上发表论文并不涉及利益冲突，这是因为评审员和期刊编辑对一篇论文的作者并不知情。
但是Doudna对这些结果持怀疑态度。“我所看到的数据表明控制DNA修复的工作方式并不那么容易。”Burgio也认为这些基因编辑很可能导致其他难以检测到的缺失或插入，基因编辑通常就是如此。
错误的基因编辑可能意味着这个基因并没有正确地失去功能，因此细胞仍然可被HIV入侵，或者这个发生突变的基因可能以一种完全不同且不可预测的方式起作用。Burgio说，“这可能是真正的混乱。”
更重要的是，对Rebrikov计划持批评态度的科学家来说，未发生突变的CCR5具有许多尚未得到很好理解的功能，但是它提供了一些好处。比如，它似乎提供了一些保护，阻止西尼罗河病毒或流感病毒感染后出现的主要并发症。Burgio说，“我们对[CCR5]在HIV侵入[细胞]中的作用有了很多了解，但是我们对它的其他影响知之甚少。”上周发表的一项研究还表明，缺乏CCR5工作拷贝的人可能会具有缩短的寿命。
Rebrikov了解到如果他在俄罗斯最新规定制定出之前继续开展他的实验，那么他可能会被认为是第二个贺建奎。但是，他说如果他确信这项实验的安全性，那么他就会这样做。他说，“我觉得我疯狂到可以做到这一点。” （生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Russian biologist plans more CRISPR-edited babies
https://www.nature.com/articles/d41586-019-01770-x
2. Genome-edited baby claim provokes international outcry
https://www.nature.com/articles/d41586-018-07545-0
3. Xinzhu Wei et al. CCR5-∆32 is deleterious in the homozygous state in humans. Nature Medicine, 2019, doi:10.1038/s41591-019-0459-6, https://www.nature.com/articles/s41591-019-0459-6.
4. Gene edits to ‘CRISPR babies’ might have shortened their life expectancy
https://www.nature.com/articles/d41586-019-01739-w
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