2019年度巨献：肿瘤研究领域重磅级成果解读

时至岁末，转眼间2019年已经接近尾声，迎接我们的将是崭新的2020年，在即将过去的2019年里，科学家们在肿瘤多项研究领域都取得了显著的成果，本文中，小编就对本年度科学家们在肿瘤研究领域取得的重磅级研究成果进行整理，分享给大家！

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【1】Nat Cell Biol：鉴别出促进癌症发生抑制机体抗肿瘤免疫力的特殊蛋白

doi：10.1038/s41556-019-0429-8

近日，一项刊登在国际杂志Nature Cell Biology上的研究报告中，来自德克萨斯大学MD安德森癌症研究中心的科学家们通过研究发现，一种参与对微生物免疫反应的特殊蛋白或能促进癌症发生并抑制机体对疾病的免疫反应。对肺癌小鼠模型进行研究后，研究人员发现，当被生长因子激活（而不是先天性免疫机制激活），TANK结合激酶1（TBK1）及其衔接蛋白TBK结合蛋白1（TBKBP1）就会促进肿瘤发生。

研究者Shao-Cong Sun说道，这项研究中我们首次发现证据表明，在癌细胞中TBK1能够介导免疫抑制过程，这就表明，靶向作用TBK1不仅能抑制肿瘤生长，还能促进机体的抗肿瘤免疫力。最近有研究表明，敲除肺癌小鼠模型（KRAS所驱动）机体中的TBK1就能明显降低肿瘤的数量和尺寸，而敲除人类肺癌细胞系中的TBK1则能促进程序性细胞死亡并抑制肿瘤生长。

【2】Nat Struct Mol Biol：鉴别出一种重新激活肿瘤抑制基因表达的新方法

doi：10.1038/s41594-019-0293-z

近日，一项刊登在国际杂志Nature Structural and Molecular Biology上的研究报告中，来自伦敦大学学院的科学家们通过研究发现了一种新方法能重新激活肿瘤抑制基因，相关研究结果有望帮助开发出治疗癌症的新型靶向性疗法。

这项研究中，研究人员发现了一种能阻断调节性蛋白PRC2（Polycomb repressive complex 2，多梳抑制复合物2）的新方法，健康细胞能利用PRC2来沉默特殊基因，而这些基因的指令则仅能被其它类型的细胞所读取，癌细胞会拦截PRC2的沉默功能来关闭肿瘤抑制基因，当处于激活状态时，这些基因会停止细胞的分裂，因此如果PRC2从这些基因中被移除的话，其就会抑制肿瘤生长。

【3】Cell：新研究揭示选择性启动子在肿瘤中的调节作用

doi：10.1016/j.cell.2019.08.018

在一项新的研究中，来自新加坡基因组研究所（GIS）等研究机构的研究人员发现很多人类癌症在基因激活方面表现出广泛的变化，而且相同的基因使用不同的起始位置来产生选择性基因产物。这些变化未被早期的分析方法检测到，可能用于鉴定出预测癌症患者存活的新型生物标志物和新的治疗靶标。相关研究结果近期发表在Cell期刊上。

人类基因组包含我们所有的基因。控制基因起始位置的区域称为启动子，或者称为开启基因组中基因的“开关”。许多基因具有多个启动子，这甚至可以导致相同的基因出现不同功能。在这项研究之前，癌症科学家缺乏对癌基因中选择性启动子（alternative promoter）的全面调查，以及不同的启动子是否会导致癌症患者临床行为的差异。

【4】Nat Biotech：新型CAR-T细胞疗法高效攻击致命性脑瘤，可清除80%的肿瘤

doi：10.1038/s41587-019-0192-1

在一项新的研究中，来自美国麻省总医院和哈佛医学院的研究人员发现一种令人兴奋的新型癌症免疫疗法对患有胶质母细胞瘤（一种最常见和最致命的脑癌类型）的患者有疗效。他们构建出的一种新方法可能让免疫疗法再次变得对脑瘤有效，而且这可能有助于利用它治疗其他类型的实体瘤，相关研究结果发表在Nature Biotechnology期刊上。

这种称为嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）的免疫疗法涉及收集患者体内具有免疫攻击性的T细胞，并对它们进行基因修饰，使得它们能够识别肿瘤表面上的特定靶标（抗原），然后将它们灌注回相同患者体内。两种CAR-T细胞产品已被美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗非霍奇金淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病，这两种癌症分别代表着是淋巴系统癌症和血液癌症。

【5】Cell Metab：癌症科学家发现针对多种肿瘤类型的新药靶点

doi：10.1016/j.cmet.2019.06.014

近日，一项刊登在国际杂志Cell Metabolism上的研究报告中，来自加州大学圣地亚哥医学院等机构的科学家们通过研究确定了一种酶参与重建多个癌症细胞的质膜，而这对肿瘤生存和不受控制的生长是至关重要的。

癌症不仅具有主要的基因组的变化，在如何吸收和利用营养推动肿瘤生长迅速方面也有着重要的变化"，那么我们如何将这些不同的方面如何结合在一起，如何利用它们，造福患者？文章中，研究人员发现癌症患者体内一种叫做LPCAT1的酶的水平会增加，它通过改变肿瘤细胞的质膜的磷脂组成在肿瘤生长中起着关键作用，允许放大和突变的生长因子信号刺激肿瘤的生长。

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【6】Nature Nat Medicine：癌症免疫疗法新突破！工程化细菌充当“特洛伊木马”有效抑制肿瘤进展！

doi：10.1038/s41591-019-0498-z    doi：10.1038/nature18930

目前，合成生物学的新兴领域—设计新型的生物组分和系统正在彻底改变医学的进展，通过对活细胞的遗传编程，研究人员就能够开发出智能感知并对多种环境做出反应的工程化系统，与当前基于分子的疗法相比，这种新型系统能够产生更加具体且有效的解决策略。

近日，一项刊登在国际杂志Nature Medicine上的研究报告中，癌症来自哥伦比亚大学的研究人员通过研究克服了上述问题，研究人员通过对一种非致病菌进行工程化修饰，使其能够在实体瘤中定植，并且能够安全地提供有效的免疫疗法，这种工程化改造的非致病菌或能扮演“特洛伊木马”来帮助抵御肿瘤。研究者指出，这种新型疗法不仅能够使淋巴瘤小鼠模型集体的肿瘤完全消退，还能够有效控制机体远端并未进行注射的肿瘤病变。

【7】Nature：揭示蛋白TOX是肿瘤特异性T细胞分化的关键调节因子

doi：10.1038/s41586-019-1324-y

肿瘤特异性CD8 T细胞功能障碍是一种不同于功能性效应T细胞状态或记忆T细胞状态的分化状态。在一项新的研究中，来自美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心、威尔-康奈尔医学院研究生院和范德堡大学医学中心等研究机构的研究人员鉴定出作为一种核因子，胸腺细胞选择相关高迁移率群盒蛋白（Tox）是肿瘤特异性T细胞分化的关键调节因子。相关研究结果发表在Nature期刊上。

这些研究人员发现TOX在来自肿瘤的功能障碍的肿瘤特异性T细胞和慢性病毒感染期间的功能障碍的T细胞（也称为衰竭性T细胞）中都高度表达。TOX表达由慢性T细胞受体（TCR）刺激和NFAT活化驱动。

【8】Nat Med：蛋氨酸是肿瘤起始细胞的代谢依赖

doi：10.1038/s41591-019-0423-5

了解细胞代谢对开发针对癌症代谢途径的新疗法具有巨大的潜力。与正常组织相比，块状肿瘤细胞的代谢途径发生了改变。然而，肿瘤内的癌细胞是异质性的，肿瘤起始细胞(TICs)是重要的治疗靶点，但是其代谢特征尚未明确。为了了解它们的代谢变化，来自新加坡科学、技术和研究局基因组研究所、南洋理工大学、新加坡国立大学的研究人员对TICs进行了代谢组学和代谢物追踪分析，结果显示，TICs具有高水平的蛋氨酸循环活性和转甲基化率，这是由MAT2A驱动的。

研究人员发现高蛋氨酸循环活性导致蛋氨酸消耗远远超过其再生，导致对外源性蛋氨酸成瘾。通过使用药物抑制蛋氨酸循环（即使是短暂的），研究人员发现可以削弱这些细胞的肿瘤启动能力。此外，研究人员还证明蛋氨酸循环通量对癌细胞的表观遗传状态具有特异性的影响，并驱动肿瘤的发生。

【9】Cell：揭示肿瘤起始干细胞导致癌症在免疫治疗后复发

doi：10.1016/j.cell.2019.03.025

作为一种利用身体的免疫系统抵抗癌症的策略，免疫疗法极大地改善了患者的预后。但是，与许多其他的癌症治疗一样，免疫疗法的一个挥之不去的问题是癌症复发。在许多情况下，肿瘤复发了，但是医生并不知道其中的原因。

如今，在一项新的研究中，来自美国洛克菲勒大学等研究机构的研究人员鉴定出阻止免疫疗法的肿瘤细胞，并对它们如何做到这一点提出了新的见解，相关研究结果发表在Cell期刊上。

研究者表示，免疫疗法在癌症治疗方面取得了令人兴奋的进步，患者的初始反应非常强烈。但是，癌症复发率令人失望。在这项新的研究中，Miao及其同事们培育出患有一种鳞状细胞癌的小鼠，它们对免疫疗法反应良好。利用这种癌症小鼠模型，他们发现一部分称为肿瘤起始干细胞的癌细胞通过产生一种称为CD80的分子在这种治疗中存活下来，这种分子位于这些癌细胞的表面上并抑制体内旨在根除这种癌症的免疫细胞的有效性。

【10】Cell：科学家发现人类多能性创始人细胞 有望帮助理解肿瘤癌变的分子机制

doi：10.1016/j.cell.2019.03.013

一项刊登在国际杂志Cell上的研究报告中，来自麦克马斯特大学等机构的科学家们通过研究在人类干细胞中发现了一类特殊的细胞亚群，其似乎能发送信号促进周围细胞发育和生长。这种人类多能性创始人细胞（human pluripotent founder cells）及其鉴别细胞过程的发现或有望帮助科学家们更好地理解癌变肿瘤的生长，以及人类干细胞如何制定决策来决定哪些细胞癌变。

研究者Mick Bhatia表示，这类细胞似乎能作为干细胞生态系统中的“核心人物”，而干细胞生态系统则能维持并促进其它类型细胞的生长；这类人类多能干细胞拥有一套完全不同的基因，而且其会遵循不同的规则，并对不同类型的信号产生反应。人类多能干细胞被认为是万能细胞，其能分化为多种不同类型的细胞，这些创始人细胞似乎位于干细胞系统的顶端。研究人员花费了6年多时间从细胞水平上分析了此前被忽略的细胞类型，这些细胞形成于多能干细胞群落的边缘区域，在对这些细胞进行特性分析后，研究者们还观察到了其形成于成体细胞多能细胞重编程的最早期阶段。

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【11】Science：揭示肿瘤抑制基因BAP1失活为何仅促进肿瘤在特定组织中形成

doi：10.1126/science.aav4902

众所周知，肿瘤抑制基因的丧失导致一小部分癌症出现在特定组织中。但是为什么仅是那些组织？由肿瘤抑制基因发生突变引起的恶性肿瘤具有不明原因的组织倾向性。比如，一种称为BAP1的肿瘤抑制基因编码组蛋白H2A的去泛素化酶，但是生殖细胞中的BAP1突变主要与葡萄膜黑色素瘤和间皮瘤存在关联。在一项新的研究中，来自美国基因泰克公司的研究人员在一种BAP1诱导性癌症小鼠模型中，针对这种组织选择性如何作用于肿瘤抑制基因BAP1提供了一种相对简单的解释，相关研究结果发表在Science期刊上。

这些研究人员发现在包括小鼠胚胎干细胞、成纤维细胞、肝细胞和胰腺细胞在内的大多数细胞中，BAP1缺失会导致细胞凋亡，但是这不会诱导黑素细胞和间皮细胞凋亡。但是在形成肿瘤的组织中，即便BAP1不存在，具有抗凋亡作用的基因遭受的调节差异也会允许这些组织中的细胞存活下来。至少对这种肿瘤抑制基因而言，它的失活通常会导致细胞凋亡。然而，这种机制在一部分组织中失效了，从而允许这些组织中的细胞发生增殖并导致肿瘤产生。

【12】Cancer Res：肿瘤微酸环境导致了肿瘤的转移和侵袭！

doi：10.1158/0008-5472.CAN-18-1604

乳酸过多是肿瘤微环境的一个重要特点，可以通过影响免疫细胞功能、克隆细胞进化和药物耐受性来直接控制癌细胞的侵袭能力。尽管肿瘤微环境中的乳酸过多和肿瘤细胞侵袭有着重要的联系，但是很少有研究探索肿瘤中哪些区域偏酸性以及乳酸过多如何影响基因的表达从而促进肿瘤侵袭，而近日来自MIT、哈佛医学院等单位的研究人员就对这个问题进行了深入研究，结果发现肿瘤中的微酸环境可以帮助癌细胞产生让它们恶性程度更高的蛋白质，相关研究成果发表在Cancer Research杂志上。

研究人员通过给患肿瘤的小鼠注射一种荧光标记的pH响应多肽来确定肿瘤中的酸性部位。出乎意料的是研究人员发现酸性区域不仅仅与乏氧区域重叠，还与肿瘤基质界面的高增殖性、高侵入性细胞区域重叠，这些区域的特点就是基质金属蛋白酶表达升高，基底膜降解程度增加。

【13】JCI：维生素C可以抑制肿瘤干细胞的产生

doi：10.1172/JCI121685

癌症，是一个让人闻之色变的词，会让人感到恐惧和焦虑。因此许多患癌症和接受治疗的女性会经历慢性压力和抑郁。科学家们已经在人和啮齿类动物身上的实验中发现压力会加快癌症的进展，但是并不清楚背后的具体机制。而近日一项由大连医科大学、中山大学等单位完成的发表在Journal of Clinical Investigation上的研究揭开了其中的秘密：压力荷尔蒙肾上腺素引发了一系列生物化学反应，导致了癌细胞生长和转移。

在这项研究中研究人员首先展示了慢性压力对肿癌干细胞生长的影响，这是此前研究没有关注的地方。研究人员使用了一种免疫缺陷的小鼠模型，结果发现慢性压力诱导的肾上腺素会促进乳腺癌细胞产生出癌干细胞样的性质，主要通过重置依赖乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase A，ALDHA）的代谢途径来完成。

【14】Cancer Cell：重大突破！抑癌基因p53竟会促进肿瘤生长！

doi：10.1016/j.ccell.2018.12.012

p53是一种广为人知的人类抗癌蛋白，其被誉为人类基因组的守护者，野生型的p53版本（WTp53）广泛存在于自然界中，近日，来自加利福尼亚大学的科学家们通过研究发现，在特定情况下WTp53或许会促进肿瘤发生，而不是会抑制肿瘤发生，相关研究结果刊登于国际杂志Cancer Cell上，这一研究发现解释了一种既定的悖论，尽管p53在50%以上的人类癌症中都处于突变状态，但在特定的人类癌症中却不经常发生突变，比如肝癌。

这项研究中，研究人员发现，WTp53能通过增强癌症代谢来刺激肿瘤生长，其中的关键是一种名为PUMA（p53正向凋亡调控因子）的蛋白质，其能在线粒体中发挥作用；在合适水平下，PUMA能干扰线粒体的正常功能，并促进氧化磷酸化过程转换至糖酵解过程。研究者Xu教授说道，如今被广泛接受的一种观点是p53会抑制癌症发生，但这项研究中我们却发现，在某些癌症中，p53却会产生相反的效应，即促进癌症发生。

【15】Nat Genet：揭示19种癌症类型中肿瘤缺氧的常见标志物

doi：10.1038/s41588-018-0318-2

并不像健康组织，肿瘤组织会在低氧环境中不断发展，通常会获得对疗法耐受的能力并扩散到机体其它位点，尽管成为了诱发疗法耐受性和癌症转移的已知原因，但目前研究人员并不清楚缺氧（低氧）如何对肿瘤细胞产生影响的，近日，一项刊登在国际杂志Nature Genetics上的研究报告中，来自多伦多大学的科学家们通过首次对人类肿瘤（尤其是前列腺癌）进行低氧环境下的全癌分析，揭示了肿瘤缺氧的分子特征。

这项研究中，研究人员通过对来自19种不同类型癌症的8000多份人类肿瘤样本进行分析（包括前列腺肿瘤），他们发现，常见的缺氧标志物或能帮助预测癌症的进展以及临床疗法的决策制定。同时研究者表示，文章中他们所发现的在低氧癌症中常见的突变基因，以及低氧相关的肿瘤进化模式信息构成了进行低氧研究的最大资源。（生物谷Bioon.com）

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