解读近期细胞凋亡研究领域重磅级成果！

细胞凋亡（apoptosis）指细胞为了维持其内部环境的稳定，由基因控制的细胞自主有序的死亡过程，近年来，科学家们在细胞凋亡研究领域进行了深入的研究，本文中，小编对相关研究成果进行整理，分享给大家！

【1】Cancer Res：凋亡和坏死细胞借助胞葬作用促进肿瘤进展

doi：10.1158/0008-5472.CAN-18-1106

体内每天都有数十亿的细胞因正常损耗、组织更新以及炎症反应而死亡，机体会通过多种途径有效识别和清除死亡细胞，其中胞葬作用（Efferocytosis）就是一种在发生进一步的坏死并释放细胞内的炎症诱导成分之前清除凋亡细胞的清除过程。除此之外，胞葬作用还会增强免疫抑制性细胞因子的释放和白细胞的聚集，可以限制组织损伤，促进对凋亡细胞来源抗原的耐受性，维持正常的组织稳态。

但是也有研究发现在对肿瘤进行毒性治疗之后，对肿瘤细胞的胞葬作用会对肿瘤残留病（tumor residual disease）产生恶劣结果。近日，来自范德堡大学医学院的研究人员发现在拉帕替尼治疗后的HER2+乳腺肿瘤的残留病中，胞葬作用能够清除凋亡的肿瘤细胞，增加免疫抑制性细胞因子的产生和骨髓来源抑制细胞（MDSC）和调节性T细胞（Treg）的聚集并促进肿瘤细胞转移。阻断胞葬作用会引起凋亡细胞发生进一步的坏死并诱导IFN-γ的产生，由于IFN-γ能够诱导IDO-1表达（一种已知能够促进母婴抗原耐受的免疫调控因子），导致骨髓来源抑制细胞，Treg细胞和免疫抑制性细胞因子仍然存在。

【2】Nat Commun：揭示调节细胞凋亡的一种新组分---蛋白VDAC2

doi：10.1038/s41467-018-07309-4

凋亡性细胞死亡（即细胞凋亡）对我们身体的发育和维持至关重要，因此促进细胞凋亡的蛋白机制发生缺陷会引起一系列疾病，比如，人们已发现存在缺陷的促凋亡蛋白与癌症产生和癌细胞对治疗产生抵抗性有关。

在一项新的研究中，澳大利亚沃尔特-伊丽莎霍尔医学研究所的Grant Dewson副教授、Mark van Delft博士、David Huang教授和Hui-San Chin博士生及其团队通过利用CRISPR技术敲除不同基因的功能来研究了Bax和一个与它存在同源关系的蛋白Bak 如何发挥作用。他们吃惊地发现，尽管蛋白Bax和Bak在结构和功能上是非常类似的，但是一个编码蛋白VDAC2的基因是Bax发挥功能所必需的，但不是Bak发挥功能所必需的，相关研究结果发表在Nature Communications期刊上。

【3】Cell：重磅！很多器官和组织正常发育根本不需细胞凋亡

doi：10.1016/j.cell.2018.04.036

程序性细胞死亡，也被称为细胞凋亡，是一种以可控的方式清除体内的患病的、受损的或不需要的细胞以限制对身体造成的副作用和损害的正常过程。在20世纪40年代，细胞凋亡首次被描述为在胚胎发育中发挥作用。在过去的70年里，许多研究已提示着细胞凋亡在发育期间的大多数阶段和组织中起着关键作用。

在一项新的研究中，澳大利亚研究人员证实尽管细胞凋亡整体而言对健康发育是至关重要的，但是很多器官和组织并不需要细胞凋亡来正常发育。很明显，细胞凋亡在发育期间并不像之前认为的那样重要。这一发现可能重写我们对凋亡在胚胎发育和先天性出生缺陷中发挥作用的理解。这项还提示着细胞死亡过程发生异常可能导致一些常见的人类出生缺陷，如脊柱裂、心脏血管缺损和腭裂，相关研究结果发表在Cell期刊上。

【4】Science：重大发现！细胞凋亡通过触发波在细胞中传播

doi：10.1126/science.aah4065

在一项新的研究中，Ferrell和博士后研究员Xianrui Cheng博士发现在细胞凋亡中，细胞死亡也是通过触发波进行扩散的。一旦细胞死亡开始启动（不论是疾病还是其他方式），细胞中的特定杀伤蛋白---蛋白酶caspase，全称为含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶---受到 激活。随后，这些蛋白通过漂浮与其他的caspase接触并激活它们；这些其他的caspase也纷纷效仿直到整个细胞死掉，相关研究结果发表在Science期刊上。

研究者表示，它以这种方式进行扩散，永不减速，永不消失。它的幅度并没有任何降低，这是因为在产生自身动力的每一步中，它通过将更多非活性的分子转化为活性分子直到细胞凋亡扩散到细胞的每个角落和裂缝。”为了观察死亡对单个细胞的影响，Cheng和Ferrell使用了非洲爪蟾蛙的卵子。当细胞发生凋亡时，非洲爪蟾蛙的卵子具有较大的尺寸，这使得它们成为肉眼观察死亡如何从细胞的一端扩散到另一端的主要候选对象。

【5】Science：揭示细胞凋亡期间，mtDNA逃离线粒体机制

doi：10.1126/science.aao6047

在一项新的研究中，由澳大利亚莫纳什大学生物医学发现研究所的Benjamin Kile教授领导的一个国际研究团队发现并拍摄了在细胞死亡期间线粒体DNA（mtDNA）逃离线粒体（细胞内产生能量的细胞器）的确切时刻，相关研究结果发表在期刊上。

线粒体具有双重功能：它们是让细胞保持存活所必不可少的，但是当遭受损伤时，它们能够激活机体自身的免疫系统，从而产生潜在的破坏性后果。鉴于mtDNA与细菌DNA（它们具有共同的祖先）有很多相似之处，身体会对线粒体之外或者甚至细胞之外的mtDNA作出反应，就好像对入侵的病原体发动攻击一样。不能区分‘自我’与‘非自我’会导致炎症和自身免疫疾病。

【6】Sci Rep：发现TGF-β1诱导的细胞凋亡和EMT之间的平衡关联与调控机制

近日，Scientific Reports杂志在线报道了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所宋建国研究组题为YAP modulates TGF-β1-induced simultaneous apoptosis and EMT through upregulation of the EGF receptor 的研究工作。该工作介绍了转化生长因子（TGF）-β1引发的凋亡和上皮-间质转分化（EMT）两种截然不同细胞命运的相互关联和其平衡调控的最新研究成果。

TGF-β1可诱导凋亡和EMT两种根本不同的细胞命运的同时发生，即同一类细胞中的一部分发生凋亡，而另一部分发生EMT。TGF-β1的这种效应对于细胞的生死存亡和胚胎发育分化以及成体组织器官的稳态的维系至关重要，但TGF-β1这一效应在相关的研究中并没有得到必要的充分关注，对同时发生的这两种生物事件的相互联系和平衡调控机理亦缺少基本的了解。因此，相关问题的研究具有非常重要的科学意义。

【7】Science子刊：利用药物ABT-263让肌成纤维细胞靶向凋亡可逆转纤维化

doi：10.1126/scitranslmed.aal3765

在一项新的研究中，一个国际研究小组发现药物navitoclax能够导致小鼠中的肌成纤维细胞凋亡，从而降低硬皮病（scleroderma）中的纤维化扩散，相关研究结果发表在、Science Translational Medicine期刊上，在这篇论文中，该小组描述了他们对硬皮病中的纤维化的研究，以及他们如何利用他们了解到的知识来发现navitoclax的治疗效果。

在人类（和小鼠）中，纤维化被视为一种导致器官受损、有时会导致死亡的瘢痕。之前的研究已表明纤维化是由肌成纤维细胞引起的。肌成纤维细胞在正常条件下参与身体愈合，但是，有时候，即便在愈合结束后，它们继续发挥作用，从而导致瘢痕产生。这些研究人员解释道，这些肌成纤维细胞继续发挥作用，这是因为它们不能够像预期的那样自我摧毁。在这项新的研究中，他们试图通过研究一种被称作硬皮病的纤维化来更多地了解这一过程。正如它的名称所提示的那样，硬皮病是在迁移到器官中之前先在皮肤中开始的。

【8】Cell Death Diff：炎症小体在上皮细胞凋亡中的作用

doi：10.1038/cdd.2016.14

NLRP3是一类天然免疫的信号识别分子，它同时是天然免疫细胞中炎症小体的组成成分。病原体的感染以及自身组织的损伤都能够引起NLRP3的激活，激活后的NLRP3进一步引发ASC与caspase-1的结合并形成炎症小体。越来越多的研究表明NLRP3炎症小体能够激活caspase-8或者caspase-11。Caspase-8是细胞凋亡信号通路的关键分子，细胞表面死亡受体TNFR1或CD95的激活会引发caspase-8的激活与切割并进而引发caspase-3的切割，而这一过程会受到XIAP以及cFLIP蛋白的负向调控。

在DC中，DCETIN-1受体引发的NLRP3、AIM2以及NLRC4炎症小体也能够激活caspase-8，这一效应能够进一步调节IL-1b的成熟。然而，在缺失caspase-1/-11的巨噬细胞中，caspase-8也能够受到上游AIM2或NLRP3炎症小体的影响调节细胞凋亡。不过，NLRP3、ASC以及caspase-8在炎症小体激活受阻的情况下对细胞凋亡的影响目前仍不清楚。

【9】Science：肿瘤抑制蛋白p53调节细胞凋亡新机制

doi：10.1126/science.1261669

近日，发表在国际杂志Science上的一篇研究论文中，来自麻省理工学院等处的研究人员通过研究发现，蛋白p53或可通过免疫球蛋白死亡结构域1α (DD1α)来进行细胞凋亡机制的控制。

有机体为了存活，就会不断产生新的机体细胞来替代老化死亡的细胞，同时死亡细胞会持续性地被收集并且被移除体外；当机体的净化系统一旦“迷路”就会使得机体将死亡细胞视为外来入侵物，并且对其进行攻击最终引发多种类型的免疫疾病。研究者指出，作为正常清理系统的一部分，某种程度的免疫抑制会发生目的在于维护机体有序正常的清理代谢机制，但如何管理好这种流程研究者却并不清楚。

【10】Oncogene：P73可诱导癌细胞凋亡促进治疗效果

doi：10.1038/onc.2014.436

癌症的发生往往是由于肿瘤细胞获得了脱离细胞死亡宿命的能力，在人类的癌症病例中，细胞死亡现象的缺失大部分是源于一个关键基因——P53的突变。P53是细胞凋亡的一个重要调节分子，同时也是一个明星抑癌基因。因此，在P53缺失的情形下，如何使肿瘤细胞以其它的方式发生凋亡是十分重要的方向。P73是P53家族的另一成员，可以行使与P53相似的生物功能，然而不同于P53的高突变率，P73在癌症中鲜有突变发生。这使得P73成为控制癌细胞凋亡的关键。针对这一问题，作者展开了相关研究，研究结果发表在最近一期的《Oncogene》杂志上。

作者之前已经鉴定出ADORA2B（即编码腺嘌呤受体A2B的基因）是P53基因下游的效应基因，该基因的活化能够导致细胞在外界腺嘌呤浓度达到一定程度的情况下发生细胞凋亡。因此，作者希望了解是否该基因也会受到P73的调节。（生物谷Bioon.com）

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