Cancer Res：科学家发现CRISPR基因编辑技术和突变癌细胞之间新型关联

2021年11月29日 讯 /生物谷BIOON/ --p53是一种能保护细胞免于DNA损伤的特殊蛋白，在利用CRISPR技术进行基因编辑时其能被激活；而失活的p53突变是癌症中最丰富的遗传改变，携带突变p53的细胞往往拥有一定的生存优势，其最终可能会导致癌症发生。近日，一篇发表在国际杂志Cancer Research上题为“CRISPR/Cas9-induced DNA damage enriches for mutations in a p53-linked interactome： implications for CRISPR-based therapies”的研究报告中，来自瑞典卡罗琳学院等机构的科学家们通过研究发现了CRISPR、p53和其它癌基因之间的新型关联，这或许能在不影响“基因魔剪”有效性的情况下有效预防突变细胞的积累，相关研究结果或为后期科学家们进一步在精准医学研究做出成绩提供了新的思路。

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如今科学家们对利用CRISPR方法来进行基因编辑的潜力寄予了很大希望，他们认为其是未来精准医学研究不可或缺的一部分，然而在该方法称为医院使用的常规方法之前，研究人员或许还需要克服几个障碍。其中一项挑战就是在细胞受到DNA损伤时细胞的行为如何发生改变，CRISPR基因编辑往往会以一种可控的方式来引起这种损伤，而对细胞的损伤会激活p53蛋白，其能作为细胞对DNA损伤的“急救反应”。

如今研究人员已经知道，当p53处于活性状态时，CRISPR技术的效果往往较差，但与此同时，缺少p53会让细胞开始失控生长并发生癌变；在一半以上的癌症类型中，p53的基因都会发生突变并且无法保护细胞抵御失控的分裂，因此避免这种突变细胞的积累就变得非常重要了。这篇文章中，研究人员发现，当应用CRISPR技术时，携带p53失活突变的细胞就会获得一种生存优势，同时其也能在混合的细胞群中不断积累。此外，研究人员还识别出了一种能将基因与对p53突变有相似效应的突变相关联的一种特殊网络，而且他们发现，短暂地抑制p53或许是一种可能性的药物性策略来预防携带此类突变的细胞发生富集。

研究者Long Jiang表示，在CRISPR背景下抑制p53似乎是矛盾的，然而有些研究报道支持这一观点，即p53的抑制会让CRISRP技术变得更加有效；本文中，研究者也发现这或许能够抵消p53和一些相关基因发生突变的细胞发生富集或积累。本文研究对于未来CRISPR技术的临床应用具有一定的促进作用，因为研究者识别出了一种可能性的候选基因网络，当对细胞应用CRISPR技术时就需要严格控制细胞中所出现的突变。另一种可能性的结论就是，短暂抑制p53或许能作为一种减少突变细胞富集的新型策略。研究者还指出，DNA损伤反应或许能作为开发更加精确的导向RNA序列的一种可能性的标志，该序列或能被用来揭示CRISPR技术所要改变的DNA序列的位点。

图片来源：https://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2021/11/08/0008-5472.CAN-21-1692

研究者Fredrik Wermeling表示，我们相信，参与DNA损伤反应的基因上调或许能作为一种敏感性的标志物，从而就能揭示一个导向RNA有多少非特异性（脱靶）的活性，也能帮助选择比较安全的导向RNAs。本文研究主要基于CRISPR、对离体细胞进行CRISRP筛选实验以及对DepMap数据库进行分析。下一步研究人员将会深入研究理解所描述的机制之间的关联性到底有多大。

在细胞培养物中，当对细胞进行CRISPR修饰时，我们就能看到携带p53突变的细胞会迅速明显地富集，然而前提是携带这些突变的细胞从一开始就存在。因此目前研究人员可以证明其中机制的存在以及影响该机制的因素，但他们并不知晓这在多大程度上是一个真正的问题，这或许就是研究人员希望在更多的临床中心测试中需要进一步探索的问题。

综上，本文研究结果表明，研究人员在CRISPR诱导的DNA损伤的背景下揭示了p53的生物学细节，同时也识别出了能促进CRISPR基因编辑技术更加安全应用的策略。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Long Jiang, Katrine Ingelshed, Yunbing Shen, et al. CRISPR/Cas9-induced DNA damage enriches for mutations in a p53-linked interactome: implications for CRISPR-based therapies, Cancer Research (2021). DOI:10.1158/0008-5472.CAN-21-1692