科学家们在T细胞疗法研究上取得的重要成果！

本文中，小编整理了多篇重要研究成果，共同聚焦科学家们在T细胞疗法研究领域取得的新进展，分享给大家！

图片来源：Frontiers

【1】Nat Immunol：表达树突细胞生长因子Flt3L可促进CAR-T细胞的抗肿瘤免疫反应

doi：10.1038/s41590-020-0676-7

包括嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）疗法在内的过继性T细胞疗法是一种新兴的免疫疗法形式，可重新引导免疫系统靶向癌症。在CAR-T细胞疗法中，需要对杀伤性T细胞进行基因改造，使之识别癌细胞表面上的抗原。这种治疗方法可以根据每个人的情况进行调整，并已非常成功地用于治疗某些血癌，如某些类型的白血病。然而，CAR-T细胞疗法在治疗乳腺癌和肺癌等实体瘤方面的成功率是有限的。

如今，在一项新的研究中，来自澳大利亚彼得-麦卡伦癌症中心的研究人员发现开发出一种增强树突细胞的活性以帮助识别和攻击癌细胞的新方法，从而为免疫疗法增加了一种新的工具，这种方法可以克服常规免疫疗法中存在的许多问题，相关研究结果发表在Nature Immunology期刊上，研究者表示，有效的T细胞疗法的主要障碍之一是，在许多情况下，单个肿瘤内的所有癌细胞看起来并不都一样。事实上，在同一肿瘤内，CAR-T细胞所识别的靶蛋白的高变异性是很常见的，这种效应被称为异质性。

【2】Nature：鉴别出新型T细胞免疫疗法靶点 有望帮助开发抵御癌症和自身免疫性疾病的新型疗法

doi：10.1038/s41586-020-2246-4

近日，一项刊登在国际杂志Nature上题为“CRISPR screen in regulatory T cells reveals modulators of Foxp3”的研究报告中，来自加利福尼亚大学等机构的科学家们通过研究表示，对调节性T细胞进行CRISRP筛选或有望揭示Foxp3分子的调节子，Foxp3是控制Treg细胞（调节性T细胞）发育和功能的关键转录因子之一，它的是Treg免疫生物学重要的进步，也为科学家们进一步了解Treg功能和作用机制打开了一扇“门”。

Treg细胞是控制机体免疫反应并维持机体平衡所需的关键细胞，同时其也是机体抗肿瘤免疫力的重要屏障，相反，Treg细胞的不稳定则会促进自身免疫或更多更有效的抗肿瘤免疫，其主要特征表现为主要转录因子Foxp3的缺失及促炎性特性的获得；全面深入理解调节Foxp3因子的通路或能帮助研究人员开发出更有效的Treg疗法来治疗多种自身免疫性疾病和癌症，利用新型的功能性遗传工具则能系统性地解析调节Foxp3表达的基因调节程序。

【3】JEM：揭示利用CAR/TCR-T细胞治疗COVID-19等传染病所面临的挑战

doi：10.1084/jem.20191663

来自杜克大学-新加坡国立大学医学院的研究人员正在探究对患者自身的免疫细胞进行基因改造，使之表达靶向病毒的受体，并将经过基因改造后的免疫细胞作为一种控制传染病---包括由新型冠状病毒SARS-CoV-2导致的2019年冠状病毒病（COVID-19）---的潜在疗法。他们近期在一篇发表在Journal of Experimental Medicine期刊上的标题为“Challenges of CAR- and TCR-T cell–based therapy for chronic infections”的评论性文章中讨论了这种引发癌症患者治疗变革的免疫细胞疗法也被用于治疗乙肝病毒（HBV）感染等其他的传染性疾病。

这种疗法涉及从患者的血液中提取称为T细胞的免疫细胞，并对它们进行基因改造使之表达两种类型的受体之一：嵌合抗原受体（CAR）或T细胞受体（TCR）。TCR天然存在于T细胞表面上，而CAR是在实验室中产生的人工T细胞受体。这些受体使得经过基因改造的T细胞能够识别癌细胞或病毒感染的细胞。

【4】Cancer Immunol Res：如何重编程记忆T细胞用于细胞治疗

doi：10.1158/2326-6066.CIR-19-0619

最近，德克萨斯大学MD Anderson癌症研究所的研究人员使用表观遗传学药物和细胞因子的组合方法，将从患者体内收获的T细胞在实验室中扩增，从而将它们重新编程为更强的T细胞类型，这种类型的细胞用于治疗患者，有助于患者的生存时间延长，相关结果发表在最近的Cancer Immunology Research杂志上。

研究小组发现，抗癌药物panobinostat和interleukin-21的结合将攻击癌细胞的较弱扩张的效应T细胞转换为能够自我更新的更增殖和持久的中央记忆T细胞类型。研究者表示，中央记忆T细胞几乎可以完成所有事情，它们会持续存在，因为它们具有高的复制和增殖能力，并且具有可诱导的细胞杀伤能力，因此可以很好地杀死癌细胞。”

Yee说，天然T细胞在体内往往缺乏持久性，因此需要通过细胞疗法，即体外扩增以及在某些情况下对患者的T细胞进行基因改造，从而使患者的T细胞能够更加有效地攻击癌症。

【5】Science子刊：重大进展！重新利用蝎毒中的氯毒素，让CAR-T细胞靶向并杀死胶质母细胞瘤

doi：10.1126/scitranslmed.aaw2672

在一项新的研究中，来自美国希望之城（City of Hope）的研究人员开发并测试了首个利用氯毒素（chlorotoxin， CLTX）引导T细胞靶向脑瘤细胞的嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）疗法，其中氯毒素是蝎毒中的一种成分。这家研究机构还开放了首个使用这种CAR-T细胞疗法的人体临床试验，相关研究结果发表在Science Translational Medicine期刊上。

CAR通常会将单抗序列整合到它的靶向结构域中，从而使得CAR-T细胞能够识别抗原并杀死肿瘤细胞。相比之下，CLTX-CAR使用的是一种长36个氨基酸的肽序列，该序列首先从致命毒蝎的毒液中分离出来，如今经改造后作为CAR识别结构域起作用。据美国癌症学会的统计，胶质母细胞瘤（glioblastoma， GBM）是最常见的脑瘤类型，也是最致命的人类癌症之一。当肿瘤扩散到整个大脑中时，它是特别难以治疗的。为GBM开发包括CAR-T细胞在内的免疫疗法的努力还必须克服这些肿瘤内的高度异质性。

图片来源：NIH

【6】Nature：突破！科学家成功对T细胞重编程来改善癌症免疫疗法的功效！

doi：10.1038/s41586-019-1821-z

日前，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自圣犹大儿童研究医院等机构的科学家们通过研究开发了一种有效增强癌症免疫疗法的新型治疗策略，其或能有效减缓肿瘤的生长并延长患癌小鼠的寿命。本文研究发现或能为开发更有效的过继细胞疗法（adoptive cell therapy）提供一种有希望的策略，比如CAR T细胞疗法；免疫疗法旨在利用患者机体自身的肿瘤特异性T细胞来进行癌症治疗，当这些T细胞被重新输入到患者机体之前，研究人员会对其进行收集、功能扩展等操作，当重新输入到患者体内后，有些患者会对疗法产生显著性的反应，而过继细胞疗法或许无法有效抵御实体瘤。

研究者Hongbo Chi说道，我们的目的就是增加肿瘤特异性T细胞的持久性及其抗肿瘤效率，本文研究发现或能为我们提供一种方法，即重编程肿瘤特异性T细胞使其像长寿原始或记忆T细胞一样具有持久性，同时还能像功能正常的效应T细胞一样表现出强大的杀伤活性。

【7】Nature：科学家开发出新一代对“疲惫”状态耐受的CAR-T细胞来成功抵御实体瘤

doi：10.1038/s41586-019-1805-z

近日，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自斯坦福大学医学中心的科学家们通过研究开发了一种新方法，其或能重编程CAR-T细胞（抵御癌症的免疫细胞）来延长其自身的活性并增加抵御实验室培养和小鼠机体中人类癌细胞的潜能。

基因工程细胞在经历最初的活跃状态后往往会感到“疲惫”，而有效规避这种“疲惫”能力的方法就是开发新一代的CAR-T细胞，这种细胞对于治疗实体瘤非常有效。但截至目前为止研究人员并不清楚其中所涉及的分子机制。这项研究中，研究人员对携带人类白血病和骨癌细胞的小鼠进行研究，研究者希望能在未来18个月里开始对白血病患者开展临床试验，并最终将临床试验扩展至对实体瘤患者进行研究。

【8】Science子刊：发现Vδ1+ γδ T细胞有助于阻止乳腺癌产生

doi：10.1126/scitranslmed.aax9364

在一项新的研究中，来自英国弗朗西斯克里克研究所和伦敦国王学院的研究人员在人类乳腺组织中发现一种独特类型的免疫细胞，而且具有更多的这种免疫细胞的乳腺癌患者更有可能生存下来。相关研究结果发表在2019年10月9日的Science Translational Medicine期刊上。具体而言，这些研究人员在乳腺组织中鉴定出γδ T细胞的一种特定亚型：Vδ1+ γδ T细胞，并且发现这种γδ T细胞亚型与三阴性乳腺癌患者的病情缓解相关。作为一类特殊的免疫细胞，γδ T细胞之前已在人类肠道和皮肤中鉴定出来，但是这是它们首次在人类乳腺组织中得到明确地描述。

研究者表示，证实这些特殊的免疫细胞存在于人类乳腺组织中是令人兴奋的第一步。我们已在动物模型研究中了解到γδ T细胞可能在杀死肿瘤中发挥着重要作用，但是这是它们也可能在人类乳腺癌中发挥这种作用的首个明确证据。这一发现为我们研究应对这种破坏性疾病的新方法打开了大门。

【9】JCI：工程化改造的T细胞有望杀灭实体瘤细胞

doi：10.1172/JCI127590

目前有多种疗法能够治疗癌症，包括化疗、放疗、免疫疗法和小分子抑制剂等，化疗是癌症疗法中使用最广泛的一种，但这种疗法会攻击机体中所有快速分裂的细胞，最终往往会带来有害或有益的效应。近日，一项刊登在国际杂志Journal of Clinical Investigation上的研究报告中，来自以色列特拉维夫大学的科学家们通过研究发现，一种用来治疗白血病的化疗或能有效治疗其它类型的癌症，这种名为嵌合抗原受体（CAR，chimeric antigen receptors）T细胞疗法还能够有效杀灭包被特殊抗体的实体瘤细胞。

研究者Yaron Carmi教授说道，化疗会损伤所有快速生长的细胞，包括毛囊和位于胃肠道中的细胞，同时其还会攻击机体的健康细胞引发严重的副作用，包括脱发、恶心、情绪改变、疼痛、肌肉问题和肾脏问题等，从另一方面来讲，免疫疗法能利用机体自身的免疫系统来寻找并破坏癌细胞，工程改造的T细胞能成功治疗血液癌症，但目前研究人员并未成功利用这种手段来治疗实体瘤。

【10】Science子刊：重大进展！新型CAR-T细胞疗法有望克服血癌复发

doi：10.1126/scitranslmed.aaw9414

在一项新的研究中，来自中国四川大学华西医院、郑州大学第一附属医院、大连医科大学附属第二医院、美国希望之城、南加州大学和威尔康乃尔医学院的研究人员报道首个靶向癌细胞上表达的B细胞活化因子受体的CAR-T细胞根除了动物模型中对CD19靶向疗法产生抵抗性的人白血病细胞和淋巴瘤细胞。这种新疗法将于明年在临床试验中用于治疗对在接受CD19免疫疗法治疗后出现癌症复发的患者，并有可能用作一线的CAR-T细胞免疫疗法，相关研究结果发表在Science Translational Medicine期刊上。

据估计有20％至30％的在接受CD19 CAR-T细胞治疗后获得病情缓解的白血病患者和淋巴瘤患者将在几年后出现癌症复发。这些靶向癌性B细胞表面上表达的CD19蛋白的CAR-T细胞的功效开始减弱，因此癌症就复发了。研究者表示，目前CAR-T细胞治疗的一个主要障碍是在高达三分之一的这些患者中，肿瘤实际上较为聪明，这是因为它们不再表达可被初始的免疫疗法识别的靶标，结果就是癌症复发了。为了解决这个问题，这项研究发现了一种新的潜在更有效的用于抗击B细胞白血病和淋巴瘤的CAR-T细胞疗法的靶标。我们计划明年使用BAFF-R CAR-T细胞疗法开展临床试验。（生物谷Bioon.com）

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