Nature：科学家开发出新一代对“疲惫”状态耐受的CAR-T细胞来成功抵御实体瘤

2019年12月10日 讯 /生物谷BIOON/ --近日，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自斯坦福大学医学中心的科学家们通过研究开发了一种新方法，其或能重编程CAR-T细胞（抵御癌症的免疫细胞）来延长其自身的活性并增加抵御实验室培养和小鼠机体中人类癌细胞的潜能。

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基因工程细胞在经历最初的活跃状态后往往会感到“疲惫”，而有效规避这种“疲惫”能力的方法就是开发新一代的CAR-T细胞，这种细胞对于治疗实体瘤非常有效。但截至目前为止研究人员并不清楚其中所涉及的分子机制。这项研究中，研究人员对携带人类白血病和骨癌细胞的小鼠进行研究，研究者希望能在未来18个月里开始对白血病患者开展临床试验，并最终将临床试验扩展至对实体瘤患者进行研究。

医学博士Crystal Mackall表示，我们都知道，T细胞足以清除癌症，但相同的T细胞也会进化成为拥有天然的制动器，从而在长时间发挥活性后逐渐降低其反应效力；如今研究人员就开发出了一种新方法来减缓T细胞的这种“疲惫”反应，并改善CAR-T细胞抵御血液癌症和实体瘤的活性。CAR-T细胞又名嵌合抗原受体细胞（chimeric antigen receptor T cells），通过对患者自身的T细胞进行遗传工程化修饰就能够制造出CAR-T细胞，其能通过识别癌细胞表面的特殊蛋白来杀灭癌细胞。

2017年，CAR-T细胞成为全球关注的明星细胞，此后FDA批准其用于治疗复发或无反应性急性淋巴细胞白血病，同年晚些时候，CAR-T细胞疗法的另一个版本也被批准用来治疗某些类型的淋巴瘤。尽管血液癌症对CAR-T细胞疗法反应较好，但仍有不到一半的患者需要长期控制他们的疾病，通常是因为CAR-T细胞“疲惫”了，其失去了不断增殖并抵御癌细胞的能力，克服这种“疲惫”状态或是多年来癌症研究人员进行大量研究的目的。

这项研究中，研究人员通过研究分析了当T细胞“疲惫”时会发生什么，以及是否他们有可能有效抑制这种细胞的“疲惫”；研究人员利用了一种名为ATAC-Seq的新技术就能够确定调节性回路过表达或低表达基因的基因组区域。Mackall博士说道，当我们使用这种技术来对比健康和“疲惫”T细胞的基因组时，我们识别出了基因表达模式的某些明显的差异，尤其是我们发现，“疲惫”的T细胞会表现出一大类基因表达活性的失衡，这些基因能够调节细胞中特殊蛋白的水平，从而增加抑制自身活性的蛋白的表达。

当研究人员通过过表达c-Jun基因（能增加与T细胞活性相关的蛋白的表达）来修饰CAR-T细胞使其恢复平衡后，他们发现，细胞能够维持活性状态并在实验室条件下增殖，即便是在细胞处于“疲惫”的状态下也依然会如此；相比常规CAR-T细胞治疗而言，利用修饰的CAR-T细胞进行治疗会使得注射人类白血病细胞的小鼠活得更久；此外，表达c-Jun的CAR-T细胞也会降低肿瘤负担，并延长携带人类骨肉瘤的实验室小鼠的寿命。

最后研究者表示，目前我们想知道是否可以利用CAR-T细胞来帮助抵御实体瘤，如今研究者开发出了一种新方法来促进细胞对“疲惫”状态变得耐受，并能改善其抵御小鼠实体瘤的能力，尽管后期研究人员还需要进行大量研究来在人类机体中进行试验，但本文研究有望帮助他们开发新一代的CAR-T细胞，并有望改善多种人类癌症的治疗。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Lynn, R.C., Weber, E.W., Sotillo, E. et al. c-Jun overexpression in CAR T cells induces exhaustion resistance. Nature (2019) doi:10.1038/s41586-019-1805-z