多篇文章聚焦科学家们在罕见疾病研究领域取得的新成果！

本文中，小编整理了近年来科学家们在罕见疾病研究领域取得的新成果，与大家一起学习！

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【1】JIMD：如何治疗罕见致命性儿童疾病

doi：10.1002/jimd.12345

近日，埃克塞特大学的科学家们已经找到了一种 “拯救” 细胞基因突变的方法，从而为可能的针对罕见儿童致命性疾病（如线粒体疾病）的新疗法铺平了道路；相关研究发表在Journal of Inherited Metabolic Disease杂志上，研究小组使用了埃克塞特大学正在开发的新药，该药通过“代谢重编程”线粒体，为它们提供了替代燃料。产生少量硫化氢形式的代谢能。

该团队使用了具有特定遗传突变的线虫，这些突变会影响能量的产生，与人类疾病（如利氏综合症）的突变相匹配。研究小组发现，给这些动物接受新化合物的治疗，能够成功地正常化或改善了维持它们健康和活跃所需的能量产生过程。研究作者之一的埃克塞特大学的Tim Etheridge教授说：“线虫是研究人类健康和疾病的非常强大的遗传工具，并为快速识别新的潜在疗法提供了理想的平台。本研究中使用的线虫在其线粒体如何调节细胞能量产生以模拟不同的人类线粒体疾病方面存在遗传缺陷，我们在埃克塞特大学开发的新型化合物能够绕过其中的某些缺陷，并使线虫及其线粒体保持健康。因为我们看到了身体活动的改善以及肌肉和线粒体完整性的改善。这些动物在治疗后也可以存活更长的时间，但是更重要的是，由于代谢的重新编程，它们的活动时间更长。”

【2】JCI解读！深入理解罕见糖尿病的发病机制或有望帮助阐明机体胰岛素产生的奥秘！

doi：10.1172/JCI142364

近日，一项刊登在国际杂志Journal of Clinical Investigation上的研究报告中，来自埃克塞特大学等机构的科学家们通过对罕见类型的糖尿病进行研究揭示了胰岛素产生的分子机制；研究者表示，揭示为何婴儿会患上一种罕见类型的糖尿病或能阐明一种新型的生物学通路，并帮助理解胰岛素产生的原理，这或许有望帮助科学家们开发治疗更多常见类型糖尿病的新型疗法。

这项研究中，研究人员利用基因组测序揭示了一组临床特征相同且在出生不久之后就患上糖尿病的婴儿，其机体中均携带有YIPF5基因的遗传改变，研究者将干细胞研究与CRISPR基因编辑工具相结合后进行研究发现，YIPF5基因对于细胞产生胰岛素的功能非常重要。文章中，研究者揭示了这些遗传改变如何导致细胞中压力水平的升高，从而诱发细胞死亡的发生，此外本文研究中研究者还首次发现，YIPF5基因的功能对于神经元和产生胰岛素的β细胞非常重要，但对于其它细胞的功能似乎可有可无。

【3】Sci Rep：免疫疗法可治疗罕见肠胃癌

doi：10.1038/s41598-020-75844-6

伯明翰大学的一项新研究发现，有50％的，已经扩散到腹部的罕见类型癌症患者可能适合进行免疫治疗。对于大约1％的肠癌患者，他们的癌症会扩散到腹部（腹膜腔）内膜，这被称为大肠腹膜转移（CPM）。这种在肠癌患者中的扩散预后很差，因此大多数患者从诊断开始就无法存活超过12个月。CPM患者的生存率有限，无法获得最佳的治疗方法。常规化学疗法是无效的，并且当前的治疗包括不总是有效的广泛手术。

研究者表示，我们发现大约50％的CPM患者具有某种基因改变，称为高突变。这意味着他们可能对免疫疗法敏感因为这种类型的治疗方法在其他具有高变异性的患者组中都有很好的效果。我们还发现了基于豪猪抑制剂的药物的潜在敏感性，该药物基于在这些患者中发现的另一种遗传标记。这是世界上针对CPM患者的同类研究中的第一项，我们的结果表明，考虑到我们对其他癌症免疫治疗的反应，这可以为患者提供潜在的治疗选择。

【4】Nat Cancer： 免疫疗法可治疗罕见眼部癌症

doi：10.1038/s43018-020-00119-y

在最近一篇文章中，研究人员发现使用CAR-T细胞与可注射凝胶中包装的增强免疫力药物相结合的治疗方法，可以挽救植入了人源成视网膜细胞瘤组织的小鼠的视力。近日，Nature Cancer杂志发表了北卡罗来纳大学Lineberger大学综合癌症中心科学家的研究结果。美国每年大约有200-300名儿童被诊断出患有视网膜母细胞瘤。它是一种罕见癌症类型。目前，视网膜母细胞瘤的治疗方法包括化学疗法与放射疗法，但视力仍然得不到保护，因此UNC研究人员想寻找能够可以保留视力的方法。

首先，研究人员尝试了嵌合抗原受体-T（CAR-T）细胞疗法，这是一种免疫疗法，其中包含免疫系统的T细胞在实验室中经过修饰，可以表达靶向癌症表面蛋白的嵌合抗原受体CARs。在实验室测试中，他们发现在视网膜母细胞瘤中表达了一种分子GD2，但靶向该分子以安全消除眼中肿瘤的可能性尚不清楚。

【5】Science：发现一种罕见的痴呆症---空泡tau蛋白病

doi：10.1126/science.aay8826

在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院、希腊雅典大学和雅典医疗中心的研究人员发现一种新的罕见的痴呆症遗传形式。这一发现也揭示了一种导致蛋白在大脑中堆积的新途径，这种新途径可能作为开发新疗法的靶标。大脑中的蛋白堆积会这种新发现的疾病，以及相关的神经退行性疾病，比如阿尔茨海默病（AD）。相关研究结果发表在Science期刊上。

阿尔茨海默病是一种神经退行性疾病，其特征是大脑某些部位中的tau蛋白堆积。这些研究人员在对一名去世的、患有未知神经退行性疾病的供者的人类脑组织样本进行检查后，发现大脑中的含缬酪肽蛋白（Valosin-containing protein， VCP）基因发生了新的突变，在正在退化的大脑区域中出现了tau蛋白堆积，神经元中出现了空泡（vacuole）。他们将这种新发现的疾病命名为空泡tau蛋白病（Vacuolar Tauopathy， VT）---这是一种神经退行性疾病，它的特征是神经元空泡和tau蛋白聚集物的堆积。

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【6】Nat Med： 神经异常导致罕见遗传疾病

doi：10.1038/s41591-020-1043-9

最近一项研究确定了一种罕见的遗传病患者的神经元活动异常现象。此外，作者发现针对特定基因的过度表达和几种抗精神病药物的治疗有助于恢复正常的细胞功能。该研究由美国国立卫生研究院（NIH）资助并发表在Nature Medicine杂志上，阐明了22q11.2缺失综合征精导致精神疾病发展的因素。

22q11.2缺失综合征是由22号染色体q11. 2的遗传物质缺失引起的。患有22q11.2缺失综合征的人会出现心脏异常，免疫功能差，上颚发育异常，骨骼差异，以及发育迟缓等症状。此外，这种遗传突变使得患者患有自闭症谱系障碍（ASD）的风险提高了20-30％，精神病的风险提高了30倍。 22q11.2缺失综合征是在ASD患者中发现的最常见的基因拷贝数变异现象，并且多达四分之一的患有这种遗传综合征的人会发展为精神分裂症谱系障碍。

【7】Cell：在人类基因组中识别出7000多个控制血细胞特性的遗传区域 有望预测人群患罕见和常见血液疾病的风险

doi：10.1016/j.cell.2020.08.008

如今两项大规模的遗传研究已经识别出了影响机体血细胞重要医学特性的大部分遗传突变，近日，一篇发表在国际杂志Cell上的研究报告中，来自英国剑桥大学的桑格研究院等来自全球101家研究机构的科学家们通过对成千上万名参与者进行研究，在人类基因组中识别出了7000多个区域或能控制血细胞的特性，包括红细胞和白血胞的数量等。

文章中，研究人员首次解释了一个人的遗传组成如何诱发其患上血液疾病，相关研究结果或能帮助研究人员在临床中利用遗传评分工具来预测个体患血液障碍的风险。血细胞在人类健康中扮演着非常关键的角色，包括机体免疫反应、氧气的转运、形成凝血来预防伤口血液流失等，而诸如贫血症、血友病和血液癌症等血液障碍或许是引发全球人群健康的重要负担。其中很多疾病被视为正常生物学状态的极端情况，比如贫血，患者机体往往会因为红细胞过少而诱发机体供氧不足，这些极端情况或许也是机体DNA发生微小突变所造成的，而其中一些突变还会增加个体患病的风险。

【8】科学家开发出新型遗传数据库—gnomAD 有望帮助攻克多种罕见疾病！

doi：10.1038/s41591-020-0893-5

近日，来自麻省理工学院、哈佛大学和伦敦帝国理工学院等机构的科学家们通过研究开发了世界上最大的DNA遗传突变公开数据库，其中有些突变会引发人类疾病。研究人员在7篇具有里程碑意义的文章中描述了这种数据库，即基因组聚合数据库（gnomAD，Genome Aggregation Database）， 其中包括了来自全球超过14万人的信息。

研究人员描述了利用gnomAD如何揭示此前诱发疾病未知的遗传突变，同时也为治疗诸如帕金森疾病等多种人类疾病提供了潜在的药物靶点；研究者James Ware博士表示，读取基因组如今已成为科学研究和医疗保健领域的常规工作，然而目前研究人员在理解我们机体的DNA中写了什么，以及如何利用这些信息来改善患者的健康状况方面，或许还存在巨大的挑战。

【9】重磅！两种基因疗法可以治愈罕见的遗传疾病！

doi：10.1172/jci.insight.130260

精氨酸酶缺陷是一种罕见的遗传疾病，会导致血液中氨基酸精氨酸的积累。然而，当婴儿蹒跚学步的时候，他们的肌肉开始僵硬，随后出现癫痫、震颤和发育迟缓，随着时间的推移，该病可导致严重的智力障碍。

加州大学洛杉矶分校的科学家们已经开发出两种新的方法，将具有功能的精氨酸酶基因拷贝传递给缺乏精氨酸酶的小鼠。一种方法是每3天给小鼠治疗一次，使用微小的纳米颗粒携带精氨酸酶RNA进入肝脏。另一种使用病毒将精氨酸酶DNA带到肝脏；如果在2- 4天大的老鼠身上进行正确的用药，一次剂量就可以防止动物身上出现精氨酸酶缺乏的症状。

加州大学洛杉矶分校(UCLA)的外科教授、两项研究的资深作者Gerald Lipshutz博士说："我们处在基因组学和遗传学创新的时代，我们可以为遗传性疾病患者带来新的靶向治疗。这些疗法一开始可能只会让少数患有罕见或罕见疾病的人受益，但最终会得到更广泛的应用。"精氨酸酶缺乏症是由精氨酸酶基因ARG1缺失或突变引起的，在美国每100万出生的婴儿中就有一个受到这种疾病的影响。精氨酸酶是肝脏中六种蛋白质之一，它们在分解和清除体内精氨酸的过程中发挥作用。如果没有精氨酸酶的作用，精氨酸就会在血液中积聚并引起问题，主要发生在大脑中。

【10】Nat Commun：研究人员发现了罕见的遗传性免疫疾病

doi：10.1038/s41467-019-12311-5

当一个9岁的小女孩因贫血、呼吸困难和反复感染而寻求帮助时，耶鲁大学的研究人员和他们在美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)的合作者对她的基因进行了测序，找出了病因。他们发现的不仅是一种新疾病，而且是一种影响免疫系统的基因的意想不到的新作用。当免疫细胞将健康的组织和器官误认为是威胁并攻击它们时，病人的免疫系统和自身免疫系统都有虚弱或缺陷的迹象。通过评估她的基因，耶鲁大学领导的研究小组发现她缺乏一种叫做PI3Ky的蛋白质。这种蛋白质和编码它的基因已经在老鼠身上进行了研究，但科学家们从未见过有这种突变的人类。

为了确定这种蛋白质在她的疾病中的作用，研究小组研究了她的血细胞，并检查了这种蛋白质在老鼠身上的作用。他们把经过基因改造的老鼠和从宠物店买来的健康老鼠放在笼子里。与实验室小鼠不同的是，从商店买来的小鼠暴露在与它们的免疫系统相互作用的细菌中。随着时间的推移，PI3Ky缺陷小鼠出现了许多与人类患者相同的免疫问题。（生物谷Bioon.com）

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