科学家们如何利用基因疗法治疗多种人类疾病？

本文中，小编整理了近期科学家们发表的多篇研究报告，共同聚焦基因疗法治疗多种人类疾病的研究新进展，分享给大家！

图片来源：CC0 Public Domain

【1】Brain解读：科学家或有望利用新型基因疗法来治疗多种人类大脑疾病

doi：10.1093/brain/awaa161

个单独的基因突变会诱发一种改变生命的疾病，并会对机体多个系统产生影响，比如几十种溶酶体储存疾病，其是由单一基因突变影响了细胞中代谢大分子的关键酶类的产生所致，这些疾病会影响机体多个器官的功能，尤其是大脑，其会给患者带来不同程度的智力障碍；而基因疗法或许有望治疗这些疾病，但大脑自身的保护性机制—血脑屏障一直是研究人员所面临的技术障碍。

近日，一项刊登在国际杂志Brain上题为“Global CNS correction in a large brain model of human alpha-mannosidosis by intravascular gene therapy”的研究报告中，来自宾夕法尼亚大学等机构的科学家们成功应用基因疗法平台，纠正了人类遗传性疾病大型动物模型大脑的缺陷。研究者John H. Wolfe表示，这是首个患有人类遗传性疾病的动物模型，其表现出智力障碍（人类综合征的一部分），如今我们就能纠正该模型整个大脑中的生化和病理性损伤；如今研究人员能够对多年影响大脑功能的人类遗传性疾病模型进行研究，在基因疗法的帮助下，一种病毒运输载体就能提供突变基因的正常版本来纠正疾病，如今研究人员取得了一定的研究成果，或有望治疗啮齿类动物的神经变性疾病，然而，对高等动物较大尺寸的大脑应用相同的疗法或许仅会产生部分疾病纠正的效应。

【2】HGT：利用基因疗法靶向作用内层视网膜或有望治疗失明症

doi：10.1089/hum.2020.038

近日，一项刊登在国际杂志Human Gene Therapy 上题为“Gene Therapy Targeting the Inner Retina Rescues the Retinal Phenotype in a Mouse Model of CLN3 Batten Disease”的研究报告中，来自伦敦眼科研究所等机构的科学家们通过研究开发了一种新型基因疗法，该疗法有望靶向作用内层视网膜来治疗失明。

研究者表示，针对内层视网膜的基因疗法或能预防神经变性障碍CLN3贝敦氏症（Batten disease）的小鼠模型失明症的发生，腺相关病毒（AAV）介导的人类CLN3基因的表达或能明显改善双极细胞（bipolar cells）的存活和预先处理的视网膜细胞的功能。贝敦氏症是一组致命性的遗传性溶酶体储存障碍，其主要会影响儿童的健康，最常见的贝敦氏症是CLN3疾病，目前这种疾病是无法治愈的，而视网膜退化以及由此所导致的失明是该疾病的症状之一。

【3】Nat Med：研究抑制AAV相关的免疫反应，将推动基因疗法快速进展！

doi：10.1038/s41591-020-0911-7

来自Genethon的研究团队与来自CNRS/Inserm以及Spark Therapeutics公司的研究团队合作，近日在在自然医学（Nature Medicine）杂志上宣布成功地抑制了自然免疫力或基因疗法导致AAV抗体引起的免疫反应，这得益于IdeS酶。这一结果开辟了新的治疗前景和治疗更多患者的可能性。

基因治疗包括使用载体将治疗基因注射到生物体中，载体是一种能够跨越细胞内所有生物屏障进入细胞核的"运输工具"。最常用的载体来自病毒，如腺相关病毒(AAVs)，特别用于针对肌肉、肝脏、眼睛等的基因治疗。在许多情况下，一旦接触到这种病毒，机体就会产生具有中和作用的免疫球蛋白(IgG)，即抑制AAVs的特异性抗体。据认为，30%至50%的人对用于治疗目的的大多数AAVs具有天然免疫。因此，大量患者目前无法从AAV基因治疗中获益。此外，第一次注射AAV会导致对该载体的免疫应答，从而排除任何后续的AAV基因治疗。

【4】Science：基因疗法可挽救视力

doi：10.1126/science.aaz5887

人类主要依靠视力进行活动。失去视力意味着无法阅读，识别他人或找到东西。黄斑变性是全球视力障碍的主要原因之一，近2亿人受其影响。其中主要原因是视网膜中的感光体失去对光的敏感性，这可能导致视力受损甚至完全失明。对此，最近巴塞尔分子与临床眼科研究所（IOB）的科学家与德国灵长类动物中心（DPZ）同事一起，开发了一种基于基因疗法的全新治疗方法。他们设法使用近红外光激活退化的感光器，该研究发表在Science杂志上。

在退化性光感受器疾病的发病过程中，视网膜中的光敏感和光不敏感的光感受器区域共存。例如，黄斑变性患者在视网膜中央部分失去视力，但保持周边视力。如今，科学家已成功开发出一种新的治疗方法，可在不损害剩余视力的情况下恢复退化视网膜的光敏性。已知蝙蝠和蛇等物种可以定位猎物尸体发出的近红外光。这是通过使用热敏感离子通道完成的，该通道能够检测近红外光的热量。这使蝙蝠和蛇能够在大脑中叠加热图像和视觉图像，从而以更高的精度对其周围环境做出反应。受此影响，科学家们开发出了这一新兴的基因疗法。

【5】JAMA Ophthalmology：新基因疗法可有效治疗完全色盲

doi：10.1001/jamaophthalmol.2020.1032

近日，由蒂宾根和慕尼黑的研究小组领导的一项临床研究表明，新开发的一种用于治疗完全性色盲的基因疗法是安全的，而且初步证据证明其具有一定的效果。天生患有完全色盲的人无法区分颜色。他们的视线模糊，眼睛对明亮的光线高度敏感。这是由于视锥细胞（视网膜中负责日光和彩色视觉的受光器）中的缺陷所致。到目前为止，还没有针对根本原因的治疗方法。

在所有色盲症患者中，约有三分之一的缺陷在于CNGA3基因。对此，来自蒂宾根大学医院眼科研究所和LMU的团队开发了一种原则上可以纠正这种遗传缺陷的治疗方法，即通过病毒载体将正常的CNGA3基因直接导入患者的视网膜。几周后，视网膜细胞可以表达CNGA3基因，并能够产生相应蛋白质，从而恢复有缺陷视锥细胞的功能。

图片来源：mainnews.net

【6】Mol Ther：研究表明基因疗法可以成功治疗青光眼

doi：10.1016/j.ymthe.2019.12.012

由布里斯托尔大学领导的一项新研究表明，一种常见的眼病--青光眼，可以通过单次注射的基因疗法成功治愈，这将改善许多患者的治疗方案、疗效和生活质量。全球有超过6400万人患有青光眼，是导致不可逆失明的主要原因之一。青光眼通常是由眼球前部的液体积聚造成的，这使得眼球内的压力增加，并逐渐损害负责视力的神经。目前的治疗方法包括滴眼药水、激光或手术，这些方法都有其局限性和缺点。

由布里斯托尔医学院的学者领导的研究小组。测试了一种新的方法，可以提供额外的治疗选择和好处。他们的研究结果发表在Molecular Therapy杂志上。研究人员设计了一种基因疗法，并利用实验性青光眼小鼠模型和人类供体组织进行了概念验证。该疗法针对眼睛的一部分称为睫状体的结构，睫状体产生的液体可以维持眼内的压力。利用最新的基因编辑技术CRISPR，作者能够使睫状体中的一种名为Aquaporin 1的基因失活，导致眼压降低。

【7】Sci Trans Med： 基因疗法如何治疗致命性心脏病

doi：10.1126/scitranslmed.aax1744

达农病(Danon disease)是一种非常罕见的威胁生命的疾病，其病因是由于细胞中负责清除与回收蛋白质的系统失去功能，这将进一步导致心脏，骨骼肌，神经系统，眼睛和肝脏功能障碍。大多数患者寿命仅仅三十年，或需要心脏移植才能够继续维持生命。近日，在线发表于Science Translational Medicine杂志上的一项新研究中，加利福尼亚大学圣地亚哥医学院的研究人员确定了一种使用基因疗法治疗达农病的新方法。

该研究的主要作者Eric Adler博士表示：“并不是每一名患者都能够成功接受心脏移植，而且心脏移植也无法治疗受达农病影响的其他器官。 因此，我们需要找到专门用于解决潜在病因的疗法。”达农病是基因LAMP2突变所导致的。近十年来，Adler和UC San Diego Health的研究人员一直在努力确定基因疗法是否可以提供一种新的治疗方法。Adler及其团队希望通过基因疗法恢复患者体内LAMP2的功能，从而改善心脏和肝脏的功能。

【8】Nat Commun：基因疗法有助于治疗亨廷顿症

doi：10.1038/s41467-020-14855-3

亨廷顿舞蹈病（HD）是一种罕见的，由基因突变和大脑纹状体区域的神经变性引起的遗传性疾病，其特征是肢体出现类似于舞蹈的异常运动。暨南大学脑修复中心的陈功博士领导的研究小组开发了一种新型基因疗法，可在亨廷顿小鼠模型中再生功能性新神经元。该研究成果发表在Nature Communications杂志上。

我们正在开发一系列基于NeuroD1的基因疗法，将脑内神经胶质细胞直接重编程为功能新的神经元，以治疗各种脑部疾病，包括亨廷顿氏病，阿尔茨海默氏病，中风，ALS等。由于我们大脑中的每个神经元都被神经胶质细胞所围绕，因此这种直接的神经胶质到神经元转换技术在神经再生的高效性和免疫排斥性方面都比干细胞移植治疗具有更大的优势。”

【9】Nat Med：临床试验表明造血干细胞基因疗法有望治疗X连锁慢性肉芽肿病

doi：10.1038/s41591-019-0735-5

X连锁慢性肉芽肿病（X-linked chronic granulomatous disease， X-CGD）是一种罕见的遗传性血液疾病。它可导致反复感染、延长住院治疗时间和缩短寿命。在此之前，X-CGD患者不得不依赖骨髓捐献来获得病情缓解的机会。在一项新的研究中，来自英国、美国、法国和德国的研究人员报道使用干细胞基因疗法治疗9名X-CGD患者：其中的6名患者目前病情缓解，并且停止了其他治疗，相关研究结果在线发表在Nature Medicine期刊上。

研究者表示，通过这种基因疗法，你能够使用患者自己的干细胞替代供者细胞用于移植。这意味着这些细胞与患者完全匹配，它应当是一种更加安全的移植方法，没有产生免疫排斥的风险。”在慢性肉芽肿病（CGD）患者中，帮助白细胞使用一系列化学物攻击并消灭细菌和真菌的5个基因中有一个发生基因突变。如果没有这一系列防御性的化学物，那么患有这种疾病的患者要比大多数人更容易遭受感染。这些感染可能严重到威胁生命，包括皮肤或骨骼中的感染以及肺部、肝脏或大脑等器官中的脓肿。CGD的最常见形式是X-CGD，它仅影响男性，并且是由X染色体上的基因发生突变引起的。

【10】Nat Med：利用靶向缺陷性CLN3基因的反义寡核苷酸有望治疗贝敦病

doi：10.1038/s41591-020-0986-1

在一项新的研究中，来自美国罗莎琳德富兰克林医科大学的研究人员设计出一种新的方法来治疗一种罕见但致命的儿童神经退行性遗传疾病：贝敦病（Batten disease）。这项研究解决了发现贝敦病治疗方法的迫切需求。相关研究结果在线发表在Nature Medicine期刊上。研究者表示，贝敦病是一种致命的神经退行性疾病，在美国每10万名儿童中就有4人患上这种疾病。这种疾病无药可治，治疗方案也很少。

这项研究证实利用经设计后特异性地结合到CLN3贝敦病中受到破坏的CLN3基因产物上的反义寡核苷酸（ASO），可以减轻这种疾病的啮齿动物模型的症状。这些研究人员还证明，来自患有这种疾病的患者的细胞的体外培养物对这种治疗作出反应，这表明细胞缺陷得到逆转。（生物谷Bioon.com）

生物谷更多精彩盘点！敬请期待！