4月17日世界肿瘤日 解读近期CNS杂志肿瘤领域重要研究成果！

根据国际抗癌联盟统计，目前全球每年约有960万人死于癌症，远超于艾滋病、结核病、疟疾等疾病死亡病例的总和，研究人员预测，截至2030年全球每年死于癌症的人数将达到1300万。4月17日是世界肿瘤日，在世界肿瘤日到来之际，小编整理了近期科学家们在CNS杂志上发表的肿瘤领域相关的重要研究成果，分享给大家！

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【1】Cell：科学家鉴别出多个癌症驱动子，但有些被忽视的“乘客突变子”也很重要！

doi：10.1016/j.cell.2020.01.032

近日，一篇发表在国际杂志Cell上的研究报告中，来自耶鲁大学等机构的科学家们通过对38种不同类型的2658名患者进行完整基因组的大规模分析后发现，179个基因和基因调节子（驱动子）的突变或会导致癌症的发生。

这项研究是PCAWG(Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes，泛癌全基因组分析)计划的一部分，尽管驱动子在所分析的癌症病例中占到了很大一部分比例，但研究者并未解释其中的原因，研究者认为，要想全面了解癌症的进展就需要更多的不仅关注经典的遗传驱动子，还要多关注一下“乘客”（passengers），即在一个典型癌症基因组中观察到的组成绝大多数突变的成千上万个非驱动的突变；从历史上来讲，研究界认为这些“乘客突变”在肿瘤生长中并没有作用。

【2】Cell：人胶质母细胞瘤类器官可重现肿瘤特征，并可用于评价药物和CAR-T细胞的疗效

doi：10.1016/j.cell.2019.11.036

胶质母细胞瘤是最为侵袭性的最为常见的脑癌形式。由患者自身的胶质母细胞瘤培育而成的实验室大脑类器官可能为如何最好地治疗它提供了答案。在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学的研究人员发现胶质母细胞瘤类器官可能可以作为有效的模型来快速地测试个性化治疗策略，相关研究结果发表在Cell期刊上。

多形性胶质母细胞瘤（GBM）仍然是所有脑癌中最难研究和治疗的，这主要是由于这种肿瘤的异质性。事实证明，外科手术、放疗和化疗等治疗方法以及更新的个性化细胞疗法可减缓肿瘤生长并使得患者在一段时间内保持无病状态，但是，治愈仍然是很难的。研究者表示，尽管我们在胶质母细胞瘤研究方面取得了长足进步，但是临床前和临床挑战仍然存在着，这使得我们无法接近更有效的治疗方法。其中的一种障碍是重现这种肿瘤的能力，这样不仅可以更好地理解它的复杂特征，而且还可以确定术后哪些疗法可以更及时地对抗它。

【3】Cell：揭示前列腺癌骨转移通过产生TGF-β抵抗免疫疗法机制

doi：10.1016/j.cell.2019.10.029

在一项新的研究中，来自美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员报道扩散到骨骼的前列腺癌会引发骨组织破坏，进而阻碍T细胞的发育，这就会破坏免疫检查点抑制剂的有效性，毕竟T细胞对治疗的成功至关重要。这一发现揭示了为何免疫疗法在很大程度上不能成功治疗前列腺癌骨转移，并指出可能逆转这种抵抗性的组合治疗。相关研究结果发表在Cell期刊上。

他们的发现还强调了需要以不同的眼光看待转移性癌症。Sharma说，“我们往往认为第4期疾病（stage 4 disease）是统一的，但并非一律如此。我们需要对不同转移部位的免疫微环境进行更多的考虑，以便在我们开发治疗方法时考虑到这些微环境中的不同免疫反应。”Sharma及其研究团队发现由肿瘤引起的骨骼破坏导致大量产生转化生长因子-β（TGF-β），这种蛋白可导致辅助性T细胞（Th细胞）极化为Th17 CD4细胞，而不是触发抗肿瘤免疫反应所需的Th1 CD4效应细胞。

【4】Nature：发现一种针对肿瘤的关键突变的新型抗癌药

doi：10.1038/s41586-019-1694-1

美国和澳大利亚几家机构的一个研究小组发现，他们优化的一种针对一种因基因组突变而产生的蛋白质的药物，能够缩小小鼠和人类的一些肿瘤。在他们发表在Nature杂志上的论文中，研究小组描述了这种药物以及它在实验对象身上的效果。正如研究人员指出的那样，Kirsten大鼠肉瘤(KRAS)病毒致癌基因同源体是人类肿瘤形成中最常见的突变--由于未知的原因，它会卡在"开启"位置，使细胞产生蛋白质，从而导致肿瘤的形成。几十年来，医学科学家已经了解到它可能带来的问题，但却无力阻止它。在这项新的研究中，研究人员优化了一种药物，这种药物在这方面有很好的效果。

当研究人员发现KRAS蛋白上的凹槽时，他们能够优化一种药物来瞄准这种蛋白，从而使他们能够创造出一种药物来与KRAS蛋白结合并阻止其参与肿瘤的形成。他们开发的药物叫AMG 510。研究人员首先在小鼠身上进行了测试，发现它在减少肿瘤生长方面非常有效，在某些情况下，甚至可以完全根除肿瘤。受研究结果鼓舞，研究人员给四名肺癌患者服用了这种药物。他们报告说，六周后，其中两名患者的肿瘤缩小了，一名缩小了34%，另一名缩小了67%。另外两名患者肿瘤大小无变化。

【5】Nature：科学家突破血脑屏障来攻击肿瘤

doi：10.1038/s41586-019-1912-x

大脑就像一座堡垒，被设计用来阻挡危险的病原体。但是保护是有代价的：当免疫系统面临可怕的威胁时，这些屏障会干扰免疫系统，比如胶质母细胞瘤，这是一种致命的脑肿瘤，目前有效的治疗方法很少。来自耶鲁大学的研究人员近日在Nature杂志上发表报告称，他们发现了一种规避大脑自然防御系统的新方法。当大脑的自然防御系统产生反效果时，他们会让免疫系统救援兵通过堡垒的排水系统。

研究者表示，人们以为免疫系统在对抗脑瘤方面无能为力。胶质母细胞瘤患者无法从免疫治疗中获益；虽然大脑本身没有直接的方式来处理细胞废物，但排列在头骨内部的小血管可以收集组织废物，并通过人体的淋巴系统来处理，淋巴系统可以过滤体内的毒素和废物。在这项新研究中，研究人员正是利用了这种处理系统。

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【6】Nature：利用肺肿瘤线粒体活性预测肿瘤对药物的反应

doi：10.1038/s41586-019-1715-0

近日，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自加州大学洛杉矶分校等机构的研究人员利用一种非侵入性成像方法发现了一种新的生物标志物，这种方法可以追踪肺肿瘤中的线粒体活动。其活动水平可能预测哪些肺癌患者对以线粒体功能为靶点的I型复合物抑制剂有良好反应，以及哪些患者可能对目前的治疗方法有抵抗性。在这项研究之前，还没有一种非侵入性的方法可以跟踪肺肿瘤中的线粒体活动。

线粒体通常被认为是细胞的动力源，在维持癌细胞的生长和存活方面起着至关重要的作用。然而，目前还没有一种有效的方法可以在不杀死生物体的情况下获得动物线粒体活动的清晰图像。科学家面临的挑战是找到一种非侵入性的方法来获取活组织中线粒体的图像，以便更好地了解肺肿瘤如何利用线粒体促进其生长。

【7】Nature：新型免疫细胞有助于肿瘤免疫治疗

doi：10.1038/s41586-020-2015-4

免疫疗法显示出治疗癌症的巨大希望。但是到目前为止，这种方法仅对少部分癌症患者（约20％）有效。为了提高治疗效果，研究人员正在寻找动员免疫系统破坏肿瘤的新方法。大多数免疫疗法药物作用于一种称为T细胞的免疫细胞。被称为“检查点抑制剂”的药物释放了这些细胞的“刹车”，刺激它们对肿瘤发动攻击。研究人员了解到，检查点抑制剂似乎对于开始治疗之前肿瘤组织中已经存在T细胞浸润的患者中效果最好。

由于大多数肿瘤组织中缺乏T细胞。因此，为了设计一种适用于更多人的免疫疗法，研究人员一直在寻找其他类型的免疫细胞来对抗癌症。近日，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自MSK的研究小组发现了一组称为先天性淋巴样细胞（ILC）的免疫细胞，这些细胞存在于许多不同的组织中，在正常的静止状态下似乎具有轻度的抗肿瘤作用；研究人员表明，用药物激活ILC可以动员T细胞缩小胰腺癌肿瘤的体积。

【8】Science：让胰腺癌缺乏半胱氨酸可杀死癌细胞

doi：10.1126/science.aaw9872

在一项新的研究中，来自美国哥伦比亚大学等研究机构的研究人员以胰腺癌小鼠为研究对象，指出一种正在开发的用于治疗罕见肾脏结石病的化合物可能具有抵抗胰腺癌的潜力。这种化合物让肿瘤缺乏半胱氨酸，而半胱氨酸对胰腺癌细胞的存活至关重要，相关研究结果发表在Science期刊上。

研究者表示，我们对这些结果备受鼓舞。胰腺癌是一种极其致命性的疾病，诊断后的平均生存期仅为六个月。我们迫切需要新的治疗方法。大多数胰腺肿瘤会增加可杀死许多正常细胞的氧化剂的产量。然而，在这些毒性条件下，胰腺肿瘤通过将大量的半胱氨酸输入它们的细胞中而得以茁壮成长。包括胰腺肿瘤细胞在内的所有细胞都使用半胱氨酸来制造让氧化剂失去毒性的分子。

【9】Science：新突破！科学家在白血病发生之前就能成功对其进行阻断！

doi：10.1126/science.aax5863

急性髓性白血病（AML，Acute myeloid leukemia）是一种影响成年人和儿童的血液癌症，其需要多个遗传变异才能发生，随着机体年龄增长，很多人都会产生一些突变，这些突变会使得特定的血细胞比其它细胞增殖地更快，从而形成自己独特的细胞群体，这一过程是第一次“打击”，其称之为“具有不确定潜能的克隆性造血”（CHIP，clonal hematopoiesis of indeterminate potential），其不一定是有害的。如果第二次打击使这些细胞变得恶性，这基本上就能确保机体在不远的将来肯定会患上白血病了，其结果将是不成熟、功能失调的血细胞发生迅速积累。近日，一项刊登在国际杂志Science上的研究报告中，来自波士顿儿童医院等机构的科学家们就利用临床前研究似乎安全的一种特殊化合物对“第二次打击”过程进行了干预，这或许就能在AML发生之前有效抑制疾病的进展。这样一来，研究人员就能筛选患者，并追踪那些存在克隆造血过程的患者，随后治疗存在第二种突变的患者群体。

文章中，研究者首先对遭受“第一次打击”（the first hit）的小鼠进行研究，小鼠机体中携带了一种与CHIP相关的DNMT3A基因的突变，当研究人员引入“第二次打击”（the second hit）时，即NPM1基因的突变，小鼠随后就会患上白血病，但如果利用名为VTP-50469的化合物来及早治疗这些小鼠的话，小鼠机体中恶变前的血细胞就会停止繁殖，而且小鼠永远不会患上白血病，同时其也不会出现任何毒性效应。

【10】Science：癌细胞通过增加核糖体蛋白产生来促进乳腺癌转移

doi：10.1126/science.aay0939

激素受体阳性乳腺癌可通过血液中的循环肿瘤细胞（CTC）在全身扩散，最终到达身体远端部位并形成转移性肿瘤。在一项新的研究中，来自美国麻省总医院癌症中心和哈佛医学院的研究人员报道核糖体增加会提升CTC形成转移瘤的潜力，相关研究结果发表在Science期刊上。

核糖体是在每个活细胞中发现的蛋白制造工厂。他们的观察结果表明乳腺癌患者血液中富集的一个CTC亚群具有较高的核糖体蛋白（ribosomal protein）水平，而且它们的存在与增加的疾病侵袭性和较差的临床结果有关。重要的是，这一发现还表明，破坏核糖体功能并抑制癌细胞生长的靶向药物组合减慢了乳腺癌在小鼠模型中的扩散。文章中，研究人员收集和分析了来自转移性激素受体阳性乳腺癌患者血液的CTC，并使用了由CTC产生的细胞系。他们利用CRISPR激活（一种研究基因激活影响的技术）筛选CTC的整个基因组以寻找促进癌症扩散的基因。（生物谷Bioon.com）

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