2021年11月5日Science期刊精华

2021年11月11日讯/生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊（2021年11月5日）发布，它有哪些精彩研究呢？让小编一一道来。

1.Science：肠道杀菌蛋白SPRR2A在肠道蠕虫感染时保护肠道屏障
doi:10.1126/science.abe6723

先前的研究已表明，编码SPRR2A（small proline-rich protein 2A, 富含脯氨酸的小蛋白2A）的基因在小鼠小肠中在共生细菌定植后高度上调。为了阐明SPRR2A在肠道中的功能，来自美国德克萨斯大学西南医学中心的研究人员在一项新的研究中探究了它的调节、作用机制、对肠道微生物群的影响以及限制致病性细菌感染的能力。当小鼠感染了肠道蠕虫（寄生虫），Sprr2a的表达进一步升高，超过了共生微生物群诱导的水平。肠道蠕虫感染极大地改变了肠道的免疫反应，并导致上皮损伤和肠道细菌对组织的入侵增加。因此，这些作者在这项新的研究中也探讨了SPR2A上调的分子基础及其在肠道蠕虫感染期间的生理作用。相关研究结果发表在2021年11月5日的Science期刊上，论文标题为“Small proline-rich protein 2A is a gut bactericidal protein deployed during helminth infection”。

在肠道蠕虫感染时，SPRR2A保护肠道屏障。图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abe6723。

这些作者报告说，SPRR2A是一种肠道杀菌蛋白，在系统发育上与以前发现的任何哺乳动物的AMP没有关系。在小鼠身上的实验显示，SPRR2A由肠道微生物群诱导肠道上皮细胞的特殊分泌细胞系（潘氏细胞和杯状细胞）产生。SPRR2A也在人类肠道中表达，在那里它选择性地定位到杯状细胞上。在炎症性肠病患者的大肠活检样本和粪便中检测到了编码SPRR2A的转录本，但在健康对照组中没有检测到。

这些作者进行了体外生化研究以确定SPRR2A的生物活性。纯化的重组SPRR2A在体外选择性地杀死革兰氏阳性菌，而革兰氏阴性菌对SPRR2A的杀伤力有抵抗力。SPRR2A的杀菌机制涉及与带负电荷的脂质结合并破坏细菌的细胞膜。他们培育出缺乏Sprr2a的小鼠，发现总体的细菌载量保持不变。然而，SPRR2A的缺失导致小肠腔和粘液层中革兰氏阳性菌的扩大，这与SPRR2A在体外对革兰氏阳性菌的选择性杀菌活性相一致。Sprr2a缺乏的小鼠还表现出对单核细胞增多性李斯特菌（一种革兰氏阳性肠道病原体）感染的易感性增加。

肠道蠕虫感染可引起肠道上皮的损伤，这促进了细菌对肠道屏障的破坏，并强调了在肠道蠕虫感染期间需要AMP的表达。尽管其他AMP[比如REG3G和溶菌酶]在小鼠感染肠道蠕虫Heligmosomoides polygyrus期间显示出表达减少，但这种感染诱导的SPRR2A表达水平到高于细菌定植引起的水平。肠道蠕虫感染引起了2型细胞因子的产生，如IL-4和IL-13。SPRR2A与其他肠道AMP不同的是，它在肠道蠕虫感染期间被2型细胞因子进一步诱导。因此，肠道蠕虫感染期间Sprr2a的诱导需要STAT6，这是一种转录因子，在IL-4和IL-13的下游发挥作用，诱导2型免疫反应。最后，SPRR2A对于防止肠道细菌（主要是革兰氏阳性菌亚群）在Heligmosomoides polygyrus感染期间侵入肠道屏障是必要的。

2.Science：腺苷和GABA信号在发育期间的突触稳定中起着重要作用
doi:10.1126/science.abk2055

在发育过程中，大脑回路会经历突触形成、稳定或消除的阶段。γ-氨基丁酸（GABA）介导的突触（GABA能突触）的形成主要取决于细胞粘附分子，如神经连接蛋白（neuroligin）和富含亮氨酸的重复跨膜蛋白，它们与突触前的轴突蛋白（neurexin）和与突触前的蛋白酪氨酸磷酸酶结合的Slit-和Trk样家族蛋白相互作用。GABA和GABA A型（GABAA）受体以活动依赖的方式参与突触的成熟和修剪。三磷酸腺苷（ATP）和腺苷可以在突触处与GABA共同释放，并被腺苷A2A受体所感知。

在一项新的研究中，来自法国、葡萄牙、瑞士、西班牙和加拿大的研究人员测试了腺苷信号在稳定和消除GABA能突触中的作用。相关研究结果发表在2021年11月5日的Science期刊上，论文标题为“Convergence of adenosine and GABA signaling for synapse stabilization during development”。

A2A受体控制迁移速度、轴突伸长和树突分支。A2A受体是否控制大脑中突触的形成、稳定或消除尚不清楚。在成年大脑中，A2A受体大多表达在突触前末梢，在那里它们控制突触囊泡释放的概率。在早期大脑发育过程中，神经突触的A2A受体的数量、位置和功能一直不清楚。

图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abk2055。

在发育中的小鼠海马体的突触发生过程中，在出生后第5天到第16天之间，A2A受体的密度在突触后密集区（postsynaptic density）周围短暂地增加。它的内源性配体腺苷的活动依赖性释放也增加。A2A受体控制GABA能突触的命运。抑制A2A受体---对它进行药物阻断，或去除腺苷---在体内和体外都会导致突触前和突触后部位的不稳定。如果A2A受体保持无活性>20分钟，突触不稳定是不可逆的。这些作者发现，A2A受体的激活对GABA能突触的稳定是必要且充分的，而只要A2A受体保持激活，GABAA受体的激活就不是必要的。基于此，他们研究了起作用的分子机制。

A2A受体和GABAA受体的信号通路汇聚到对钙-钙调蛋白敏感的腺苷酸循环酶上，从而产生腺苷3',5'-单磷酸（cAMP）。由此产生的蛋白激酶A的激活导致突触后支架分子gephyrin在蛋白激酶A敏感的第303位点上的丝氨酸残基发生磷酸化。模拟这种磷酸化状态的gephyrin突变体的表达可以防止在去除细胞外腺苷后的突触损失。磷酸化的gephyrin可与突触后跨膜的Slit-和Trk样家族蛋白3共同免疫沉淀，后者在突触间隙（synaptic cleft）中与突触前蛋白酪氨酸磷酸酶σ结合，以便形成抑制性突触。用短发夹RNA（shRNA）方法或通过表达突变体，证明了Slit-和Trk样家族蛋白3通过腺苷信号有助于稳定GABA能突触。最后，在体内突触发生过程中拮抗A2A受体，会导致动物在发育过程中丧失GABA能突触，并在成年时出现认知障碍。

3.两篇Science探究天然抗生素装配线的工作之谜
doi:10.1126/science.abi8358; doi:10.1126/science.abi8532

每个细胞都是制造大师，能够一次又一次地制造出有用的、结构复杂的分子，而且错误少得令人吃惊。科学家们渴望复制这一壮举，建立他们自己的分子工厂，但首先他们需要了解它。

斯坦福大学化学家Chaitan Khosla实验室的博士后学者Dillon Cogan说，“我们在自然界中有成千上万条这样的装配线，它们都能制造出独特的化合物。我们的梦想是有一天能够将不同装配线上的零件重新组合起来，这样我们就能制造出自然界中没有的有用化合物。要做到这一点，我们需要知道让这一切发挥作用的设计原则。”

如今，来自美国能源部SLAC国家加速器实验室、斯坦福大学、德克萨斯大学埃尔帕索分校和康乃尔大学的研究人员在两项新的研究中揭示了更多关于两条这样的装配线如何保持精确控制。相关研究结果发表在2021年11月5日的Science期刊上，论文标题分别为“Mapping the catalytic conformations of an assembly-line polyketide synthase module”和“Modular polyketide synthase contains two reaction chambers that operate asynchronously”。

红霉素化学结构式。

利用现有的一些最复杂的结构生物学技术，这些作者更多地了解了这些分子制造装配线如何保持其精确控制。他们揭示了两条这样的装配线如何在构建过程中推动生长中的分子的新细节。

这两项新研究中有关的复杂分子被称为聚酮类化合物（polyketide），包括他汀类药物和红霉素等抗生素。虽然细胞利用称为合酶的装配线轻松地合成聚酮类化合物，但它们的化学复杂性意味着化学们家在实验室中需要付出巨大的努力来构建它们。

4.Science：抑制捣乱的造血干细胞制造抗炎分子，有望从根源上阻止克隆性造血引发的白血病
doi:10.1126/science.aba9304

随着年龄的增长，我们中的许多人获得了突变，导致我们的一些造血干细胞比其他的造血干细胞增殖得更快，形成它们自己独特的群体或“克隆”。这被称为克隆性造血（clonal hematopoiesis）。在某些情况下，源于单个基因改变或突变的造血干细胞的单个克隆，可以扩展到占一个人的血细胞的30%之多。如果这样的“捣乱（rogue）”克隆获得了更多的突变，它可能导致骨髓增生症（一种罕见的血液疾病），并进而导致白血病。

在一项新的研究中，美国波士顿儿童医院干细胞研究项目主任Leonard Zon博士及其团队想知道是否可以将这些捣乱细胞群体扼杀在萌芽状态，防止潜在的致命白血病的发生。如果可以的话，这可能帮助那些随着年龄增长而发生克隆性造血的成年人，以及患有各种血液疾病的儿童，如Shwachman-Diamond综合征、GATA2缺乏症或RUNX1家族性血小板疾病，其中克隆性造血可在儿童时期产生。相关研究结果发表在2021年11月5日的Science期刊上，论文标题为“Resistance to inflammation underlies enhanced fitness in clonal hematopoiesis”。

造血干细胞分化，图片来自Wikipedia。

在这项新的研究中，Zon团队使用了一种名为Zebrabow的斑马鱼模型，在这种模型中，不同的细胞颜色充当了它们身份的“条形码”。在正常的斑马鱼中，造血干细胞有多种颜色，表明它们的多样性。利用CRISPR，该团队将人类克隆性造血中发现的不同突变引入胚胎斑马鱼。他们随后观察一种颜色的造血干细胞是否因此而成为主导，若是如此，这表明捣乱的造血干细胞克隆已占据了主导地位。

事实上，某些突变，如基因asxl1的突变，确实导致了一个造血干细胞群体---一种单一颜色的细胞---在斑马鱼中占据主导。这些作者随后进一步研究了不同种类的血细胞会因此而开启哪些基因。携带导致克隆性造血的突变的成熟白细胞开启了一系列的炎症基因。相反，突变的造血干细胞则开启了抗炎基因，并制造抗炎分子，保护自己免受炎症影响。当他们敲除这些保护性基因之一---nr4a1---时，这种突变的造血干细胞克隆失去了适应优势，变得不那么占据主导地位。

5.Science：新方法揭示大脑白质中的神经连接细节
doi:10.1126/science.abj7960

人类的大脑是一个持续不断的活动场所，它的860亿个神经细胞（神经元）将电信号从大脑的一个区域发送到另一个区域。这些信号沿着白质纤维---一个由线状纤维组成的迷宫---传播，最终产生了所有的大脑功能。揭示神经元之间的这些线状公路一直是神经科学的一个长期挑战。现有的在细胞水平上绘制这种神经回路的方法要么仅限于动物研究，要么需要高度专业化的设备进行数据采集和处理。

在一项新的研究中，以色列耶路撒冷希伯来大学神经科学家Aviv Mezer教授和Roey Schurr博士开发出一种绘制和可视化观察这些神经纤维的新方法。他们利用了一种已经存在了近140年的技术，不过这种技术之前从未被用于研究大脑白质的纤维结构。相关研究结果于2021年10月7日在线发表在Science期刊上，论文标题为“The glial framework reveals white-matter fiber architecture in human and primate brains”。

Nissl ST成像：1.左上：在人类大脑半球的单个切片上使用Nissel ST技术的结果。我们可以看到神经纤维取向图（方向根据右边的半圆进行颜色编码）。2.右上：称为胼胝体的白质束中神经纤维取向图的放大图。3.第一行：沿白质束不同位置的Nissl染色图像。染色的胶质细胞排列在每个位置的取向不同。4.最下面一行：我们的方法选择的这些取向恢复底层的纤维取向。图片来自Roey Schurr/Hebrew University。

大脑的白质主要由神经纤维和一组称为胶质细胞（glia）的细胞组成。这些胶质细胞在此之前在很大程度上被忽视了，被认为是大脑中相当不重要的空间填充物---事实上它们的名字“胶质细胞”来自于古希腊语，意思是“胶水”。当Schurr作为博士生加入Mezer的实验室时，他决定看一些Nissl染色的脑组织的图片。Schurr说，“这只是好奇心。教科书上有很多插图，但我想了解大脑白质究竟是什么样子的。”

此后，Schurr开展了其他方面的研究，但是最近，他又回到了他所做的那项不寻常的观察。Mezer和Schurr意识到，通过使用图像处理领域的简单计算工具，他们可以利用模式化的细胞组织来揭示白质结构。Mezer说，“当我们第一次将这种技术应用于Nissl染色的大脑切片时，我感到非常惊讶。在Nissl染色的图片中，白质呈模糊均匀的外观。应用一些计算工具后，突然出现了一张彩色图片，描绘一直隐藏在那里的白质纤维的精细结构。我们立即认识到这是科学家们在白质研究中一直在寻找的一块重要拼图。”

这种被Mezer和Schurr称为Nissl-ST（Nissl-based Structure Tensor）的技术可以用于任何经过Nissl染色的大脑切片中的白质。由于Nissl染色是脑科学中最常用的染色剂，在世界各地都可以找到很多这种染色剂，包括高分辨率染色脑切片的数字化数据集和开源图谱。

6.Science：在降低PM2.5空气污染方面，减少氨排放比减少氮氧化物更具有成本效益
doi:10.1126/science.abf8623

尺寸为2.5微米或更小的空气微粒污染物（PM2.5）是导致人类死亡的主要原因，控制其产生是健康政策的重点。氮氧化物是PM2.5的一个重要前体，一直是污染控制项目的重点。然而，Gu等人如今发现，减少氨排放也是减少PM2.5的一个重要组成部分，而且减少氨排放的社会效益大大超过了成本。因此，减少氨的排放将是对氮氧化物和二氧化硫控制的一种具有成本效益的补充。

7.Science：分析海绵细胞多样性可以提示动物细胞类型和神经系统进化
doi:10.1126/science.abj2949

海绵动物代表了我们遥远的动物亲属。它们没有神经系统，但有一个简单的身体来进行过滤进食。Musser等人调查了淡水海绵湖针海绵（Spongilla lacustris）的细胞类型，发现许多在突触通讯中起重要作用的基因在小消化室的细胞中表达。他们在与所有其他细胞接触的小型多极细胞中发现了突触前的分泌机制，在产生水流和消化微生物食物的领细胞（choanocyte）中也发现了突触后感受器。这些结果表明，动物的第一个定向通讯可能是为了调节进食而进化的，作为走向神经系统进化的漫长道路上的一个起点。（生物谷 Bioon.com）