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精性脂肪性肝炎(NASH)药物研发——作用靶点和动物模型简介

精性脂肪性肝炎(NASH,nonalcoholic steatohepatitis)是非精性脂肪肝(NAFLD, nonalcoholic fatty liver)的一种极端发展形式,定义为伴随有炎症及肝细胞损伤的脂肪变性现象的出现,主要表现是无酗人群肝脏脂肪蓄积,进而导致炎症和纤维化,部分患者会最后进展成肝硬化和肝癌。在美国,NAFLD的发病率约占总人口的10-46%,其中约10-30%的患者会发展成为NASH。NASH目前是美国肝移植第二大病因,预计在2020年将会成为美国肝移植的第一大病因。在可见的未来,NASH将成为全球公共卫生的一个重大的挑战。NASH发病机理复杂,现在仍有很多知识空白,而且目前还没有FDA批准用于治疗NASH的药物。巨大的市场需求使NASH新药研发成为全球制药公司追逐的热点。据NASH病理生理学研究,治疗靶点主要集中于脂谢,炎症,氧化应激,免疫调节,纤维化和细胞凋亡相关通路。本次讲座,周舟博士将分享NASH新药研发中的热门靶点,及相对应的疾病动物模型和药效学研究策略。

直播时间:2018-09-18

精性脂肪性肝炎动物模型的药理学评价:组织病理和生物标记物

精性脂肪性肝炎NASH是非精性脂肪肝的一种极端形式,其特征为肝脂肪导致的小叶炎症并随肝细胞损伤,进而引起肝脏纤维化,最终导致肝硬化以致肝细胞癌。其病理生理学发病原因是与最初肝细胞内脂质堆积有关,在联合第二个打击因素(有待进一步阐明)的刺激后,引发炎症和纤维化。目前在美国,非精性脂肪肝的发生概率在10-14%之间,而这其中会有10-30%的病人会转变为非精性脂肪性肝炎。目前在中国,非精性脂肪肝已经超过慢性病毒性肝炎,成为排名第一的肝脏疾病。临床诊断NASH的金标准则是肝组织活检和组织病理学评价。已经明确的NASH肝脏组织病理学特点包括脂肪变性、炎症、肝细胞凋亡和纤维化。用于估评研发药物体内药效的NASH动物模型应重现该疾病的二次击打病理生理学,及关键的组织病理特征。然而现有的脂肪肝及/或肝纤维化动物模型并不能完全满足人类NASH的病因学及/或组织病理学要求。

我们建立并验证了一个NASH动物小鼠模型,在该模型中,先以高脂饲料(HFD)诱导动物肥胖,然后用四氯化碳(CCL4)诱导纤维化,模拟人类NASH的二次打击。该模型动物产生明显肝脂肪变性,炎症反应,细胞凋亡(又叫肝细胞气球样变)及纤维化,所有这些病理变化都可以用人类NASH诊断标准作定量评价,并都吻合NASH的指标。我们已经确认纤维化、气球样变、炎症(在某种程度上)是高脂饲料和四氯化碳双重作用的结果,进一步说明了其与人类NASH病理的机制相似性。这一点与单纯HFD诱导的脂肪肝炎或CCL4诱导的肝纤维化及肝损伤形成鲜明对比。我们的模型已经用目前处于临床三期的INT-747(奥贝胆酸)作了充分的药效验证。INT-747的机制已经用生物标记物做了进一步的研究,即通过对该药的作用机制(MOA)相关的关键基因表达的定量。该模型已经用于测试其它NASH治疗药物,类似的生物标记物研究也验证各自的MOA。此外,我们也将该模型与作过比较。

这次我们邀请了药明康德生物部高级主任徐德鸣博士与大家进行在线交流,直接介绍有关的动物模型及动物实验的设计,分享该模型在测定新型治疗NASH化合物体内药效中的应用,比较用于NASH治疗药物的其它动物模型,对各类模型的特点进行对照。我们在研讨会最后设置了互动环节,如果您有任何问题,可以直接与徐博士及他的团队进行现场讨论。

直播时间:2017-09-13