房静远：胃肠癌发生与预防的相关信号通路与表观遗传修饰

胃肠癌相关基因受天然反义转录本等表观遗传修饰方式调控: ① ADAMTS9是甲基化敏感基因，参与胃癌发生，且是胃癌独立的预后指标。②低氧诱导因子-1α (HIF-1α) 诱导的组蛋白去甲基化酶JMJD2B促进大肠癌细胞恶性表型转化。 ③miRNA 345的甲基化参与CRC的发生。④非编码RNA之一，天然反义转录本在胃癌发生中起重要作用。

高通量筛选发现促癌基因DHPS及其天然反义转录本WDR83在胃癌组织中表达上调，其两者间存在着双向调控作用。

胃肠癌发生发展中与增殖相关信号通路异常，后者亦受表观遗传修饰调控: ① JAK/STAT信号通路的活化促进胃肠癌的发生发展。STAT3在CRC中异常激活。敲除STAT3可上调CRC细胞E-cadherin而下调 N-cadherin和 vimentin的表达。STAT3 与 COX-2的相互作用，参与 H.pylori 致胃癌的过程。②Rho GTP酶通路在CRC发生中起重要作用。③运输蛋白微粒复合体（TRAPPC4）的LDC结构域在高尔基体与EKR2结合而参与ERK-MAPK通路活化；体内外实验示其影响胃癌生物学行为。④ CRC细胞中DNA甲基化涉及调控SHP1的表达。

表观遗传修饰和检测影响其调控的物质可早期预警大肠肿瘤: ①大于50岁年龄组低血浆叶酸者易发生CRA。②低膳食纤维、粪便中短链脂肪酸含量降低和相应的产丁酸盐菌群减少可能参与CRA的发生。

调控表观遗传修饰或信号通路，可预防大肠肿瘤发生: ①动物体内试验证明，应用维持DNA甲基化的叶酸制剂或抑制细胞增殖相关通路可预防小鼠CRC的发生，且首次证明叶酸的疗效与干预时机有关。 ②前瞻性随机对照多中心临床干预试验证明叶酸预防散发性CRA的初发。