基因修饰DC的临床治疗
树突状细胞（dendritic cell, DC）为一种骨髓来源的抗原提呈细胞（antigen-presenting cell, APC），它在免疫反应的诱导和调控中发挥重要作用，为T和B细胞免疫反应的关键调控者。DC作为免疫反应的关键"决策细胞"，它是对免疫系统进行治疗性操作以增强针对肿瘤抗原的免疫反应的理想靶点之一。
在肿瘤疫苗的研究中，DC常作为一种"天然佐剂"来诱导肿瘤抗原特异性效应和记忆性细胞。自从1996年美国斯坦福大学医学中心Hsu等在Nature Medicine上报道了全球首项DC肿瘤疫苗临床研究以来，基于DC的肿瘤免疫治疗方法一直处于研究中，一系列临床研究正在进行中或已经完成。
目前全球范围内已经有3支DC肿瘤疫苗获得了上市批准：sipuleucel-T（Dendreon，美国）、CreaVaxRCC（CreaGene，韩国）和Hybricell（Genoa Biotechnologia，巴西），DC肿瘤疫苗已经由实验室走上临床，其可行性和安全性以及对部分患者的有效性已经得以证实，但从总体上来看，DC肿瘤疫苗诱导的临床反应仍有限，受制于DC的成熟度、与临床反应相关的细胞免疫反应的诱导、外源性负载的表位数量较少等因素，这表明传统DC肿瘤疫苗功能可能需要进一步改进，而基因修饰的表达肿瘤抗原和增强免疫反应的免疫刺激分子、细胞因子或趋化因子以及下调免疫负调控分子（如SOCS1等）的DC将有助于这些问题的解决。
10多年的临床前研究和临床研究已经证实单纯基因修饰DC治疗或它与其他治疗手段联合治疗的安全性和有效性，它将是未来DC肿瘤疫苗发展的一个重要方向，尤其是应用于常规治疗手段后的微小残留病灶的辅助治疗或与其他抗肿瘤或免疫增强治疗手段的联合治疗。
成体干细胞基因修饰策略及应用基础研究
成体干细胞包括造血干细胞(HSC)、间充质干细胞(MSC)、内皮祖细胞等多种类型，在多种疾病的治疗的治疗中具有广阔的应用前景。但是，成体干细胞临床应用依然存在植入效率低、功能不显著等问题。干细胞治疗通过组织重建以及分泌生长因子等综合机制发挥治疗作用。利用特定功能的基因修饰有望提高成体干细胞的治疗效果。
重组腺病毒是应用最广泛的基因转移载体，但部分干细胞缺乏其受体CAR，因而其感染效率很低。另外， 腺病毒载体携带外源基因的容量有限。为提高重组腺病毒载体修饰成体干细胞的效率及治疗效果，我们进行了一下工作：
（1）重组腺病毒载体的改构： 对5型腺病毒载体的纤维顶球进行了改造，将其替换为B组11p型腺病毒（Ad11p）的纤维顶球，从而改变了它的靶向性，增强了对造血细胞的感染效率；改构腺病毒通过CD46介导而实现对血液细胞的感染；通过和甲病毒的融合，提高重组腺病毒携带外源基因的容量及表达效率；构建了外源基因非整合于基因组的重组腺病毒载体。
（2）成体干细胞基因修饰提高存活及植入效率。鞘氨醇激酶（SPK）是一种具有抑制细胞凋亡作用的信号分子,其产物S1P对干细胞具有广泛的调控作用。SPK基因修饰可以明显提高骨髓MSC胞内SPK酶活性并促进细胞的存活和归巢，表明SPK基因修饰是提高MSC应用效率的有效策略。
（3）肝细胞生长因子（HGF）基因修饰干细胞特性及应用。生长因子的基因修饰也是增强干细胞治疗效果的重要措施。肝细胞生长因子（HGF）是一种具有促进肝再生、血管生成和抑制纤维化等多种功能的生长因子。在实验动物模型中，HGF基因修饰的骨髓MSC对心肌缺血、放射性肺损伤、肝脏损伤、股骨头坏死等损伤性疾病具有较好的治疗效果。成体干细胞基因修饰能够提高干细胞对疾病的治疗效果，并在多种疾病的治疗中具有广阔的应用前景。
