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周国华:个体化用中的物基因组学与物代谢组学

周国华, 南京总医院(南京大学附属金陵医院)理科主任,主任师,南京大学教授、博士生导师,另被南京医科大学、中国科大学、第三军医大学、南方医科大学聘为博士生导师。

物基因组学研究发现,物代谢酶、物作用靶点或物代谢相关转运体等编码基因上的基因多态性,会导致不同人对同一种物代谢速度的差异。人类基因组计划完成后,全基因组分析平台成为研究基因与表型间关联的有效工具,筛选与物不良反应和疗效相关的基因标志物。

美国FDA已批准近百种标签中包含物基因组学信息的物。但个体差异的形成不仅受先天遗传因素的影响,同样也会受到后天多样的环境因素影响,因此以基因组学为基础的个体化医疗仍存在着一定的局限性。代谢组学作为系统生物学研究领域中最为活跃的分支学科之一,在物研究和疾病诊疗过程中不断取得成功应用。

发展了物代谢组学,即通过代谢组学手段,描绘病人个体复杂细致的代谢轮廓,提供对疾病表型的更加详实的描述,以此为依据,预测或评估不同个体对物的反应能力,从而选择合适的物和给剂量,实现个体化治疗。本报告将介绍我们将物基因组学和代谢组学用于个体化物治疗的研究结果。

2015-08-11 课时:30分钟

袁振刚:肝癌的个体化物治疗及进展

我国肝细胞肝癌(HCC)患者诊断时多为中晚期,且多有慢性肝病背景,仅约20%的患者在诊断时可以采取根治性治疗(手术切除、肝移植、局部消融)。即使可以手术,术后复发率也较高。因此,近二十年来,肝癌5年生存率没有得到根本性改善,迫切需要新的治疗手段。

研究发现肝细胞肝癌中常常伴有细胞信号传导通路异常,如血管生成信号途径、Ras/Raf/MEK/ERK、PI3K/Akt/mTOR、Wnt/β-catenin等。针对上述异常,进入21世纪以来,涌现出一大批分子靶向治疗物。但遗憾的是,Sorafenib 是目前唯一证实在晚期肝细胞肝癌患者生存的靶向治疗物。

Sorafenib联合TACE或联合化疗的临床研究获得令人可喜的结果。一些新靶向物在III期临床研究中,期待结果。因此,针对患者的分子异常及个体状况的个体化治疗必将是今后原发性肝癌的研究热点和方向。

2015-08-17 课时:33分钟

赵春华:重大疾病治疗的干细胞物品种临床试验研究及其制工艺标准化研发

赵春华,中国医学科学院北京协和医学院教授,博士生导师,“***”特聘教授、国 家杰青获得者。

多组织器官病理损伤或功能障碍一直是人类健康面临的主要危害,传统治疗方法包括外科重建和物治疗等效果有限。干细胞研究是未来解决之一难题最有希望手段,在未来国家科技战略转型、地方高新科技产业升级中起到关键性推动和示范作用。

课题以重大疾病为导向,建立创新干细胞物技术开发和评估标准体系; 开展多个干细胞治疗物品种临床前和安全性、有效性临床试验研究。课题由中国医学科学院基础医学研究所主持研发,联合了北京协和医院、阜外心血管病医院、上海儿童医院、华西医院、天津医科大学总医院、苏州大学附属第一医院等国内多家医院和多家从事干细胞技术研发与产业化企业进行攻关。

本课题的主要研究目标是开展针对心肌梗死、重症肌无力等重大疾病的干细胞新品种的临床试验,建立支撑临床应用产品开发的关键技术,通过建立骨髓、脂肪、经血等不同来源的成体干细胞快速筛选、分离培养、扩增、冻存复苏、体外诱导分化、细胞特征鉴定、细胞生物学效力评估等新研制开发必须满足的体外操作关键工艺技术及质量标准,并在国家指定的临床研究基地开展干细胞治疗新品种临床试验研究,最终建成干细胞物、技术标准、临床应用等多平台集成的系统创新体系。

2015-08-19 课时:32分钟

黄民:物基因组学在免疫抑制剂个体化用中的应用

黄民,中山大学学院院长、中山大学临床理研究所所长,二级教授,博士生导师。

传统的“千人一面”物治疗模式下物的有效率仅为25%-80%,且有5%-7%的住院患者发生过严重的物不良反应(ADR)。临床上虽进行常规的治疗物监测(TDM),但由于存在滞后性,部分患者可能在TDM之前就已出现不良反应,因此TDM仍不能从根本上解决问题;只有探索出造成效学/动学个体差异大的原因,在用前制定适合该患者的个体化给方案才是最有效的解决途径。

多年的研究发现20%~95%的物反应和处置的个体差异是由遗传因素引起的,因此物代谢酶、物转运体、物靶点的遗传多态性是个体化用的研究热点。随着物基因组学以及DNA分析检测技术的发展,使得基于遗传因素指导临床用物越来越多,截至目前,美国FDA已经为超过130个物的标签中增加了物基因组学生物标志物信息,但种族间遗传因素的巨大差异不容忽视。

本实验室近十余年来与临床紧密合作,开展有关中国人群个体化用生物标志物的研究,演讲者将着重介绍免疫抑制剂等个体化用的最新研究结果。

2015-08-24 课时:40分钟

欧阳冬生:遗传代与个体化治疗

欧阳冬生,博士,教授,博士研究生导师,中南大学临床理研究所副所长,国家物临床试验I期临床研究室主任。

遗传理学的发展,根据年龄和体重等确定物剂量的时代将逐步被根据患者的遗传特点选择剂量所代替。也就是根据患者的物代谢酶和物作用靶点的基因型对所用物代谢动力学参数和对物的敏感性的影响来选择物剂量。

这样可以最大限度地减少物不良反应和毒性作用,同时也最大限度地提高物治疗效应。以特定基因型患者为研究对象进行的临床试验结果是根据患者基因型选择物剂量的依据。

但是,迄今这样的依据少之又少。目前只能根据具有遗传多态性的物代谢酶在物代谢中的贡献大小来调整剂量。

研究表明携带CYP2C9变异基因的患者在用华法林治疗期间出现出血的几率较高,在确定华法林的给剂量时基因型起着非常重要的作用;可待因在体内需通过CYP2D6经氧位去甲基代谢生成吗啡而产生镇痛作用,CYP2D6的PM个体在体内不能使其代谢生成吗啡,因此在这类患者中应用可待因不能产生镇痛作用。

2015-08-25 课时:48分钟

姜红:个体化用基因诊断行业趋势及其产品临床应用

姜红,复旦大学附属中山医院心血管内科主任医师,博士生导师。中国和德国双医学博士学位。

随着物研发和对疾病认知的深入,尤其是随着各类组学的发展,以及新型检测技术的出现,个体化治疗日益成为临床研究的焦点。基于物代谢酶的临床个体化用不仅指导疾病的诊断、治疗方案的个体化决策、用监测、甚至预后的个体化判断都起到关键作用。

CYP2C19基因检测主要针对临床使用的多种物代谢(物种类会随着研究的深入而增加),重点应用于氯吡格雷、质子泵抑制剂、抗真菌物、抗抑郁和抗癫痫物的剂量指导;ALDH2基因检测主要针对硝酸甘油和酒精代谢的指导,减少因用无效导致的意外死亡,指导与酒精、乙醛相关肿瘤的预防;华法林敏感性基因检测主要指导医生对不同的患者决定合适、安全的剂量,降低出血并发症的风险;MTHFR基因型检测主要用于卒中及H型高血压的筛查,同时对生殖中心及妇幼系统的病因筛查和疾病预防也有重大的指导意义。

2015-08-27 课时:41分钟

翟所迪:制定中国万古霉素治疗物监测指南

翟所迪,北京大学第三医院剂科主任,北京大学治疗物监测和临床毒理中心主任。中国学会医院学专业委员会副主任委员、中国理学会治疗物监测研究会副主任委员、卫生部合理用专家委员会临床学组组长。

2009年美国ASHP(卫生系统师协会)颁发了美国的万古霉素TDM(治疗物监测)指南,2013年日本颁发了日本的万古霉素TDM指南,这两个指南虽然对中国的万古霉素TDM有一定的指导作用,但还是与国内的万古霉素TDM现状有较大的差异,细菌的耐性不尽相同。

重要的是美国、日本的万古霉素TDM指南的证据系统不是依据目前更规范的GRADE证据系统建立的。我们使用WHO的指南建立方法,首先用DELPHE方法优选了指南推荐意见的16个PICO,针对16个PICO制作了16个系统评价或meta分析。

对患者相关的一些推荐意见,采用问卷调查的方法了解了患者的意愿,我们尊重患者依据自己的价值观做出的选择。万古霉素TDM指南的形成对于指导国内万古霉素TDM工作具有重要的临床指导意义,是万古霉素个体化给的规范,也是循证学证据应用的高级阶段。

2015-09-08 课时:26分钟

李苏:化疗物监测与抗肿瘤物个体化治疗

李苏,广州中山大学附属肿瘤医院物临床试验中心副主任兼I理室主任。并任广东学会理事,中国学会成员等职位。主要研究方向:抗癌物的I期临床试验和抗癌物的TDM。

化学治疗是肿瘤三大治疗手段之一,化学类抗癌物由于其治疗窗窄、个体差异大、毒性大临床给要求需用对物、用对时间、用对剂量。治疗物监测或目标浓度干预的治疗策是通过测定体液中的物浓度,根据患者的代动力学-生理学模型(PK-PD)或群体代动力学数据调整后续的给剂量,此方式已经应用于5-FU、紫杉醇、MTX、泰素帝等临床治疗。但TCI在肿瘤个体化应用仍存在一定的阻碍包括:

 缺乏浓度(AUC)与临床疗效的关系的数据
 未建立最大耐受剂量(MTD)与浓度的关系
 联合给影响疗效和毒性的评估
 检测方法的局限性
 最佳时间点的选择
 取样点和检测时间的不一致
测定大剂量氨甲喋呤给后MTX浓度不仅可以调整解毒剂的剂量,也能通过计算AUC调整后续MTX剂量,从而减少复发的风险。5-FU不仅可通过测定其代谢酶DPD酶基因多态性进行初始剂量的制定,也能通过测定血浓度调整后续给剂量,从而减少毒副反应,增加患者依从性;同时通过测定其靶酶TS酶的SNP筛选适合5-FU的患者。紫杉醇通过测定给后30h的血浓度,通过高于0.05μM的时间调整给剂量,从而降低骨髓毒性而不改变疗效。

2015-09-21 课时:31分钟

刘宝瑞:液体活检与肿瘤实时个体化物治疗

刘宝瑞:主任医师、教授、博士生导师,担任南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心主任、南京大学临床肿瘤研究所所长,是南京大学、南京医科大学、南京中医大学博士生导师。

刘宝瑞教授先后荣获 “中国医师奖”、“全国医卫生系统先进个人”、“江苏省有突出贡献专家”、江苏省优秀重点人才”、“南京市科技功臣”等称号,享受国务院特贴。现为国家自然科学基金委员会评审专家,国家科技奖及教育部科技奖评审专家,中华医学会肿瘤专科分会胃肠学组委员,中国生物医学工程学会肿瘤靶向治疗技术委员会主任委员,江苏省中西医结合肿瘤专业委员会主任委员,江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会副主任委员,江苏省抗癌协会肿瘤标志委员会副主任委员,江苏省抗癌协会化疗专业委员会副主任委员等学会工作。为16种中文医学统计源杂志编委或特约编委,为10种外文医学杂志特约审稿专家。

2015-09-24 课时:48分钟

刘光慧:基于干细胞和基因组靶向编辑技术的人类疾病模型及个性化物筛评系统

刘光慧,国家青年***入选者,中科院生物物理所研究员,生物物理所衰老研究中心秘书长、学术委员会副主任。

结合人多能干细胞和基因组靶向编辑技术,我们研究团队相继发展了人类儿童早衰症、成年早衰症、帕金森氏症、范可尼贫血症及神经胶质母细胞瘤等人类疾病的细胞模型。这些模型为揭示人类衰老相关疾病的新型机理、鉴定疾病靶标及个性化物筛选和评价奠定了重要基础。

2015-10-09 课时:31分钟