围产期间充质干细胞: 从基础到临床
围产期间充质干细胞（Perinatal mesenchymal stem cells, P-MSC）又称出生相关组织源间充质干细胞，指的是胎盘、脐带、脐带血等围产期组织来源的间充质干细胞，具有广阔的应用前景。我们对人P-MSC的鉴别、分离、培养、产品制备与保存及应用进行了系统研究。
首先建立了从人胎盘、脐带和脐血等组织中鉴别、分离、规模制备出高纯度P-MSC的技术体系，建立了低血清培养技术，冷冻保存技术、发明并构建了P-MSC种子库、产品库、生物学功能综合分析的技术平台。制备的P-MSC具有产量高、纯度高、培养时间短、细胞活力强、安全性好等优点。在此基础上，我们建立《注射用间充质干细胞制造和检定规程》以及多种相关技术标准，获产品执行标准证书。这些标准为国家行业标准的制定提供了依据，为干细胞新药研发奠定基础。
其次，我们系统地研究了P-MSC与骨髓MSC生物学特性和功能的异同，发现P-MSC与骨髓MSC有类似特性，但增殖分化能力更强，免疫原性更低，具有很好的造血支持、免疫调节以及组织修复与再生功能，其机制与P-MSC分泌众多因子和PGE2等有关。P-MSC不具致瘤性, 也无明显促瘤性, 对白血病生长有抑制作用。由于胎盘脐带取材方便，P-MSC的提取和应用系变废为宝且不存在伦理问题，特别易于产业化操作。
随后，我们对P-MSC的治疗潜能进行了探索性研究，发现P-MSC对血液病，自身免疫性疾病、糖尿病、心脏病等疾病有治疗潜能，其机制与MSC免疫调控，支持造血，促进血管新生和组织修复有关。对一些重症患者开展了实验性治疗研究, 已经取得的资料表明P-MSC安全性和疗效良好，为进一步的大样本随机对照临床研究的开展奠定了基础。
成体干细胞基因修饰策略及应用基础研究
成体干细胞包括造血干细胞(HSC)、间充质干细胞(MSC)、内皮祖细胞等多种类型，在多种疾病的治疗的治疗中具有广阔的应用前景。但是，成体干细胞临床应用依然存在植入效率低、功能不显著等问题。干细胞治疗通过组织重建以及分泌生长因子等综合机制发挥治疗作用。利用特定功能的基因修饰有望提高成体干细胞的治疗效果。
重组腺病毒是应用最广泛的基因转移载体，但部分干细胞缺乏其受体CAR，因而其感染效率很低。另外， 腺病毒载体携带外源基因的容量有限。为提高重组腺病毒载体修饰成体干细胞的效率及治疗效果，我们进行了一下工作：
（1）重组腺病毒载体的改构： 对5型腺病毒载体的纤维顶球进行了改造，将其替换为B组11p型腺病毒（Ad11p）的纤维顶球，从而改变了它的靶向性，增强了对造血细胞的感染效率；改构腺病毒通过CD46介导而实现对血液细胞的感染；通过和甲病毒的融合，提高重组腺病毒携带外源基因的容量及表达效率；构建了外源基因非整合于基因组的重组腺病毒载体。
（2）成体干细胞基因修饰提高存活及植入效率。鞘氨醇激酶（SPK）是一种具有抑制细胞凋亡作用的信号分子,其产物S1P对干细胞具有广泛的调控作用。SPK基因修饰可以明显提高骨髓MSC胞内SPK酶活性并促进细胞的存活和归巢，表明SPK基因修饰是提高MSC应用效率的有效策略。
（3）肝细胞生长因子（HGF）基因修饰干细胞特性及应用。生长因子的基因修饰也是增强干细胞治疗效果的重要措施。肝细胞生长因子（HGF）是一种具有促进肝再生、血管生成和抑制纤维化等多种功能的生长因子。在实验动物模型中，HGF基因修饰的骨髓MSC对心肌缺血、放射性肺损伤、肝脏损伤、股骨头坏死等损伤性疾病具有较好的治疗效果。成体干细胞基因修饰能够提高干细胞对疾病的治疗效果，并在多种疾病的治疗中具有广阔的应用前景。
骨髓间充质干细胞治疗矽肺的基础与临床研究
较石英尘和博来霉素诱导的大鼠肺纤维化模型，我们发现，1.共同点：两种模型的肺泡炎和肺纤维化程度均随时间逐渐变的更严重，最终结局均为肺组织纤维化。2.不同点：BLM组14d时肺纤维化最严重，而SiO2组7d时纤维化与对照组同期相比无统计学意义。 免疫组化显示TNF-α表达量在BLM组7d时最高，在14d时SiO2组高于BLM组；CD68表达量在SiO2组14d时最高，在BLM组7d时低于本组14d时，低于SiO2组同期。TNF-α和CD68表达量在SiO2、BLM两组各时段均较对照组高。
在动物研究基础上，我们做了初步临床研究。2008年10月至2010年5月对10例矽肺患者采用自体BMSCs移植治疗，其中7例患者采用单独自体BMSC移植治疗，3例患者（Ⅱ期1例，I期2例）采用肝细胞生长因子（Hepatocyte growth factor,HGF）基因修饰的自体BMSCs治疗。结果：
1.临床症状改善情况：治疗后观察患者6～9个月，所有患者咳嗽、咳痰、胸闷、气紧等呼吸系统症状基本消失。
2．血清CP和IgG水平的变化：治疗后血清CP和IgG水平下降明显，与治疗前比较差异有显著性意义。
3．T细胞亚群变化：治疗后T细胞亚群变化与治疗前比较差异无显著性。
4．肺通气功能变化：治疗后FVC、FEVl.0有明显增加，与治疗前相比差异有显著性。
思考与展望：
1. 通过内源的、外源的甚至经过基因修饰的干细胞使组织再生，是一个很有前途的新的治疗方法；
2. 矽肺的发病机制非常复杂，故其治疗的难度很大。建议开展多环节的防治合作。
细胞治疗肝硬化和肝癌的基础和临床应用研究
钱程指出，细胞生物治疗作为新型治疗手段所取得的疗效已受到人们的重视。内皮祖细胞（endothelial progenitor cells，EPCs）是一种具有双向分化潜能并可参与新血管生成和组织的中胚层前提细胞。EPCs能够参与血管损伤修复和具有组织损伤修复功能。
钱程带领的课题组研究表明，在肝硬化发生过程中，组织损伤释放的趋化因子能够有效募集EPCs进入肝脏。EPCs对多种因素引起的肝损伤和肝硬化具有保护和修复功能。EPCs治疗能显著降低肝硬化的发生。
对于肝癌的细胞生物治疗，由于肝癌患者体内存在免疫抑制环境，治疗细胞功能的发挥受抑制，治疗效果有限。因此在临床治疗时，需降低肿瘤负荷，采取多次输注的方式进行治疗。为增强免疫细胞的治疗效果，钱程带领的课题组和国内外科学家相继提出免疫细胞——基因疗法，即采取体外基因修饰的方法，向治疗细胞中导入免疫调节因子如IL-12，通过免疫调节因子的作用，改变体内免疫环境，增强治疗细胞的功能和延长作用时间，提高治疗效果。
免疫细胞治疗癌症的基础和临床研究
肝癌是危害人类健康的重大疾病，
一、肝癌是全球第3位癌症死因，在我国更高据第2位
二、外科手术是最早期肝癌最有效的治疗手段，但手术切除率仅占20%-30%，且术后绝大部分均在5年内复发
三、化疗、放疗和中医中药等治疗手段疗效不够理想
四、中晚期肝癌尚无有效治疗方法
干细胞医学的生物学基础、机遇和挑战
干扰肿瘤微环境基础上个体化、特异性肿瘤免疫治疗的临床前和临床研究
目前每一种抗肿瘤的疗法都有局限性。化疗遇到的关键问题是肿瘤的耐药性及其毒副作用。前者使得化疗失效，后者即杀伤了肿瘤，也破坏了机体的免疫功能，通俗说法也就是伤了元气。因此，临床医生也认为有些病人是过度治疗，有可能加速病情的恶化。
邓大君：CDKN2A甲基化—从基础研究到转化应用及存在问题
p16主要以CpG岛甲基化的方式在多种肿瘤及其癌前病变组织中频繁失活。我们发现与肿瘤细胞中的p16甲基化非常稳定不同，胃炎组织中的p16甲基化不稳定，会随着Hp的清除而消失（Int J Cancer 2009）；胃癌组织的p16 CpG位点已经扩展到启动子区，而胃炎组织的甲基化CpG位点局限在第一外显子区(PLoS ONE 2012)；肿瘤细胞的p16完全甲基化能够以稳态的方式稳定传递给子细胞，而第一外显子局部甲基化不稳定，可通过胞嘧啶羟甲基化途径发生去甲基化，不能传递给子细胞(PLoS ONE 2014)。
巢式病例对照和前瞻队列研究发现，p16甲基化阳性的胃和口腔粘膜上皮异型增生容易癌变(Clin Cancer Res 2004和2009；欧洲发明专利#EP1602731)，得到国际同行验证。
创建符合诊断用途的p16甲基化MethyLight测定新方法（BMC Med Genet 2012；国际发明专利WO2012094776），正在开发诊断试剂，开展多中心前瞻队列验证研究（NCT01695018）。
免疫反应的细胞基础 - Ira Mellman P1
本视频由科普中国和生物医学大讲堂出品
Ira Mellman (Genentech) Part 1: Cellular Basis of the Immune Response
The immune system is charged with protecting us from invading microorganisms, a task that falls to a complex array of highly specialized cell types spread throughout the body but that must work together as an integrated system. How they accomplish and perform their functions can be wonderfully understood by probing the basic mechanisms governing their activities. In the first video, we will consider the overall organization of the immune response in cellular terms, the innate immune system (comprising evolutionarily ancient phagocytic cells that recognize conserved molecules of microorganisms) and the adaptive immune system (composed of lymphocytes that recognize chemically diverse antigens).