Science：G3BP1泛素化以特定环境的方式介导应激颗粒的分解

2021年6月29日讯/生物谷BIOON/---应激颗粒是由RNA和蛋白质组成的动态结构，在细胞质中产生以应对各种应激。这些结构通过液-液相分离形成，通常在初始应激（initiating stress）得到缓解后迅速分解。当蛋白质-蛋白质、蛋白质-RNA和RNA-RNA相互作用的总和突破了一个特定的阈值，即渗滤阈值（percolation threshold）时，应激颗粒就会聚集。当超过这个阈值时，单个的蛋白质和RNA分子形成一个跨越系统的网络，将自己从环境中分离出来，形成独特的颗粒。当这种相互作用的网络低于渗滤阈值时，应激颗粒就会分解。对于应激颗粒来说，G3BP1和G3BP2是为建立应激颗粒组装的渗滤阈值提供最大贡献的蛋白质。

尽管在理解应激颗粒组装的分子基础方面已经取得了很大的进展，但对支配其消除的机制却知之甚少。鉴于许多导致神经变性的突变都会导致应激颗粒的清除障碍，这一过程就显得特别有意义。在一篇伴随的报告中发现，当热休克诱导应激颗粒聚集时，G3BP1被泛素化，而当细胞暴露于其他类型的诱导应激颗粒产生的应激因素时，G3BP1没有发生泛素化。这一发现让来自美国圣犹大儿童研究医院的研究人员在一项新的研究中对应激颗粒的分解机制进行了调查。相关研究结果发表在2021年6月25日的Science期刊上，论文标题为“Ubiquitination of G3BP1 mediates stress granule disassembly in a context-specific manner”。

这些作者发现，在体外培养的人类细胞中，应激颗粒的消除是通过两种可能的途径之一完成的：自噬不依赖性解体（autophagy-independent disassembly）或自噬依赖性降解（autophagy-dependent degradation）。应激颗粒的命运取决于它们保持组装的时间。持续性的应激颗粒，如那些因慢性应激或疾病突变产生的应激颗粒通过自噬依赖性降解被消除。相反，短命的应激颗粒则以一种不依赖于自噬的方式发生快速解体，从而允许应激颗粒的成分循环利用。

此外，应激颗粒分解的机制取决于初始应激的性质。这些作者确定了热应激诱导的应激颗粒分解的分子机制，并发现这种泛素依赖的机制是热休克所特有的，而不是其他类型的应激所特有的。在对热休克的反应中，G3BP1的多泛素化使FAF2结合，FAF2是一种与内质网（ER）相关的泛素依赖性分离酶p97/VCP的衔接蛋白。随后G3BP1被VCP从应激颗粒中提取出来，导致应激颗粒解体。VCP的致病突变损害了这种解体机制。

热休克引起的应激颗粒在G3BP1多泛素化时解体。图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abf6548。

综上所述，这些作者发现，应激颗粒的命运和它们的消除机制取决于它们形成的环境和它们组装的时间。在热休克的背景下，G3BP1的泛素化和随后去除降低了应激颗粒网络内的驱动力，使其低于相分离的渗流阈值。此外，FAF2在内质网膜上的定位表明，热应激产生的应激颗粒在内质网上分解，这与其他依赖热休克的应激反应一致，如未折叠蛋白反应和内质网相关的降解。VCP的致病突变不仅损害了自噬依赖性的应激颗粒降解，而且还损害了自噬不依赖性解体。因此，VCP的突变代表了神经退行和异常相变之间的机制联系。这一发现与其他同样会影响细胞内相变的致病突变（如RNA结合蛋白内在无序区域的突变，C9ORF72中的六核苷酸重复扩增）相一致。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Youngdae Gwon et al. Ubiquitination of G3BP1 mediates stress granule disassembly in a context-specific manner. Science, 2021, doi:10.1126/science.abf6548.

Dorothee Dormann. The chains of stress recovery. Science, 2021, doi:10.1126/science.abj2400.