6月Nature杂志不得不看的重磅级亮点研究

时间匆匆易逝，转眼间6月份即将结束，在即将过去的6月里，Nature杂志又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对相关文章进行了整理，与大家一起学习！

HBBS→HBBG碱基编辑减轻小鼠SCD模型的病理。

图片来自Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-03609-w。

【1】Nature：重大进展！利用碱基编辑让致病性血红蛋白无害化，有望治疗镰状细胞病

doi：10.1038/s41586-021-03609-w

在一项新的研究中，由来自美国布罗德研究所和圣犹大儿童研究医院的研究人员领导的一个研究团队证实一种碱基编辑方法能够高效地校正患者造血干细胞中和小鼠体内导致SCD的基因突变。这种基因编辑治疗利用碱基编辑将致病性的血红蛋白基因转化为良性的基因变体，挽救了SCD动物模型中的疾病症状，使健康的血细胞得以持久地产生。相关研究结果于2021年6月2日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Base editing of haematopoietic stem cells rescues sickle cell disease in mice”。

SCD的根源是患者携带血红蛋白基因HBB的两个突变拷贝。这两个突变拷贝导致红细胞从圆盘状转变为镰刀状，引发一连串事件，最终导致器官损伤、复发性疼痛和早期死亡。在这项研究中，这些作者使用了一种称为碱基编辑的分子技术，在人类造血干细胞中和SCD小鼠模型体内直接将致病性的HBB基因（HBBS）转换成无害的望加锡（Makassar）HBB基因变体（HBBG）。

最后，为了证实目标造血干细胞遭受持久编辑，这些作者进行了二次移植：从16周前接受过碱基编辑的造血干细胞移植的小鼠中抽取骨髓，随后将骨髓中的造血干细胞转移到一组新的小鼠体内。在这个新的小鼠队列中，经过碱基编辑的造血干细胞继续与健康的造血干细胞表现相似，从而证实了碱基编辑的效果是持久的。他们还证实，对至少20%的致病性HBB基因进行碱基编辑足以将SCD小鼠模型的血液指标维持在健康水平。

【2】Nature：新发现！科学家揭示有效预防癌症转移的新机制！

doi：10.1038/s41586-021-03614-z

原发性肿瘤切除后无法检测到播散性肿瘤细胞（DTCs，disseminated tumour cells）的持续存在对于开发有效的癌症疗法构成了巨大的挑战，这些持久休眠的DTCs是癌症未来发生转移的种子，而将其从休眠状态转化为生长状态的特殊机制目前还需要研究人员阐明。由于癌症的休眠能为预防转移性疾病的发生提供一种独特的治疗窗口，因此研究人员就需要全面理解休眠状态的DTCs的分布、组成和储存的动态学变化。

即使表面上癌症疗法成功治疗后多年，癌症依然会在体内开始复发，癌细胞会从原发性位点迁移到其它机体器官，并以休眠状态存活较长时间，近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Hepatic stellate cells suppress NK cell-sustained breast cancer dormancy”的研究报告中，来自巴塞尔大学医学院等机构的科学家们就通过研究揭示了这些休眠细胞是如何保持休眠状态，以及其是如何苏醒并形成致死性癌症转移的。肿瘤或许会在宿主体内留下不祥的“遗产”，即癌细胞能从肿瘤迁移到机体其它位点，并在新位点以一种休眠的状态来生存；目前，癌症医学研究依赖于再患者接受初次疗法后对其进行监测，旨在检测能形成转移的癌细胞，而癌症研究中的其中一个最大的问题就是到底是什么样的机制促成了这种转变呢？

研究者Bentires-Alj表示，本文研究结果提高了我们开发新型免疫疗法的希望，新型疗法或将会重点关注自然杀伤细胞，并将其作为预防性策略来治疗有可能会引发转移的携带休眠癌细胞的患者。在通往既定疗法的漫长道路上，研究人员将会继续研究证明刺激自然杀伤细胞就能预防人类患者机体中癌症发生转移，目前他们正在通过联合研究来攻克这一难题。自然杀伤细胞是预防癌症发生肝脏转移的天然屏障，如果其也能被用来预防癌细胞在机体其它部位的转移，那么或许就有可能永久预防癌症发生复发，目前研究人员正在其它转移性位点研究诸如此类机制，并取得了非常可喜的成果。

综上，本文研究中，研究人员识别出了自然杀伤细胞和激活的肝星状细胞之间的相互作用或能作为癌症休眠的主开关，结果表明，旨在让自然杀伤细胞池正常化的疗法或都能成功抑制癌细胞在宿主机体内的转移性生长。

【3】Nature：开发出一种名为Red2Onco的多色报道模型来追踪肠道干细胞生境的致癌驱动重塑机制

doi：10.1038/s41586-021-03605-0

肿瘤细胞和周围微环境之间的相互作用会促进肿瘤进展、转移和复发，尽管对果蝇的镶嵌分析能帮助研究人员理解这种相互作用，但在脊椎动物机体中设计出平行的研究方法依然比较困难；日前，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Tracing oncogene-driven remodelling of the intestinal stem cell niche”的研究报告中，来自剑桥大学等机构的科学家们通过研究开发出了一种创新性的遗传小鼠模型—Red2Onco，其就能帮助检测诱发癌症的最初步骤，Red2Onco的多色标记系统能在单细胞水平上追踪第一次癌变打击后机体肠道中肿瘤的进展程度。

对癌症的研究一直受到了细胞转变成为临床可检测的阈值的限制；然而，通过恶性肿瘤的最初阶段在组织学上往往是看不见的，因为这一过程源于单一细胞，在早期阶段，一种所谓的“播种细胞”的过程能获得最初的促癌突变，这也被称为“第一次致癌打击”，同时会被正常的组织完全围绕；为了克服这种障碍，文章中，研究人员就开发了一种实验室系统来解析直到现在科学家们仍然未发现的癌前病变步骤。

研究者Bon-Kyoung Koo说道，随着诸如深度靶向性DNA测序技术的进展，如今科学家们已经注意到了与癌症相关的突变也会出现在正常组织中；而这是非常可怕的；这一转折点就像侦探一样，开始追踪第一个致癌打击。由于大多数人类癌症类型都源于上皮细胞，于是研究人员就决定建立一种遗传模型来分析小鼠机体肠道中首个致癌转化所产生的影响。这种名为Red2Onco的遗传模型是一种多色标记技术，其能帮助追踪从单一突变细胞开始的肿瘤进展过程。在Red2Onco的帮助下，研究人员发现，突变的细胞能为其邻近的非突变细胞创造一种敌对的环境，并大规模地解除对小鼠肠道组织中正常干细胞生境的调节，这是迄今为止研究人员所尝试的最让他们兴奋的方法了。

非小细胞肺癌中巨噬细胞的分布特性。

图片来源：Casanova-Acebes, M., et al. Nature (2021). doi：10.1038/s41586-021-03651-8

【4】Nature：早期肺癌细胞或会“拉拢”免疫细胞来帮助肿瘤入侵肺部组织

doi：10.1038/s41586-021-03651-8

巨噬细胞在塑造肿瘤微环境、肿瘤免疫力以及对免疫疗法反应上扮演着关键角色，同时其也是开发新型癌症疗法的重要靶点；然而，调控巨噬细胞时非常困难的，因为目前研究人员缺少对肿瘤巨噬细胞区室分子和功能多样性的理解，巨噬细胞产生于两个不同的谱系，组织驻留的巨噬细胞能在局部自我更新，其并不依赖于成体的造血过程，而短命的单核细胞衍生的巨噬细胞则来自成体造血干细胞，其会主要集中在炎性病灶中，目前研究人员并不清楚这些巨噬细胞谱系是如何促进肿瘤微环境和癌症进展的。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Tissue-resident macrophages provide a pro-tumorigenic niche to early NSCLC cells”的研究报告中，来自西奈山伊坎医学院等机构的科学家们通过研究发现，当癌症开始在肺部组织中形成时，通过用于修复机体组织的免疫细胞就会被肿瘤所“愚弄”，转而帮助肿瘤使其变得更具侵袭性。

这项研究中，研究人员对来自35名患者机体肺癌肿瘤和周围肺部组织样本进行研究，揭示了巨噬细胞在肿瘤发生过程中所扮演的关键角色。医学博士Miriam Merad表示，我们设计了一项综合性的研究，即从患者进入手术室切除癌症病灶开始，随后在细胞水平下分析患者的肺部肿瘤样本、健康肺部组织周围的样本以及血液样本，从而绘制出其所包含的免疫系统组分的图谱。

【5】Nature：揭示Ω-3脂肪酸跨越血脑屏障进行运输的结构基础

doi：10.1038/s41586-021-03650-9

二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid)是一种对神经系统发育和功能非常重要的Ω-3脂肪酸，其主要是通过饮食来源从而供给给大脑和眼睛，这种营养物质能以溶血卵磷脂的形式被运输通过血脑屏障和血液视网膜屏障，整个运输过程则是被主要促进超家族结构域2A（MFSD2A）以一种Na+依赖性的方式来完成的。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Structural basis of omega-3 fatty acid transport across the blood–brain barrier”的研究报告中，来自哥伦比亚大学等机构的科学家们通过研究发现，Ω-3脂肪酸有望作为打开机体血脑屏障的关键。

在该地图中，研究人员就能构建一种蛋白质的3D模型，并将每个原子都放在其该在的位置上，于是这或许就让研究人员想起了解开拼图的过程；近年来，该项技术在可视化生物学分子研究方面已经变得非常强大了。研究者Cater表示，我们的研究结果显示，MFSD2A有一种碗状结构，而Ω-3能结合到碗中的特定位点上；一般而言碗是倒置的，其会面向细胞内部，但这仅仅是该蛋白的一个3D快照图像，为了确切理解其发挥作用的分子机制，研究人员就需要多个不同角度的快照，或者更好的运输时的电影图像。

为了理解这些运动可能是什么样子，研究人员利用蛋白质的3D模型作为研究起点来进行计算模拟，并揭示转运蛋白是如何移动并适应其形状，从而将Ω-3脂肪酸释放到大脑中的。文章中，研究人员通过联合研究证实了从结构和计算模拟中得出的相关假设，揭示了MFSD2A是如何发挥作用来确定重要的特定蛋白部分结构的。目前研究人员正在调查分析转运蛋白是如何识别来自血液中的Ω-3脂肪酸，本文研究结果揭示了MFSD2A运输Ω-3脂肪酸进入大脑的方式，综上，本文研究结果揭示了这种非典型主要设施超家族转运蛋白介导血溶性脂质进入大脑的分子机制，同时还有望帮助研究人员开发新型的可供运输的神经治疗性药物制剂。

【6】Nature：重磅！科学家发现一种能促进癌症发生的新机制！

doi：10.1038/s41586-021-03662-5

癌症的发展与针对具有内在紊乱区域（IDRs，intrinsically disordered regions）的蛋白质的遗传异常密切相关，在人类血液恶性肿瘤中，核蛋白（NUP98或NUP214）的反复性染色体异位会产生一种异常的嵌合体，该嵌合体会无一例外地保留核蛋白的IDR，即苯丙氨酸和甘氨酸残基的串联分散重复，然而，非结构性的IDRs是如何促进致癌过程的，目前研究人员并不清楚。近日，一篇刊登在国际杂志Nature上题为“Phase separation drives aberrant chromatin looping and cancer development”的研究报告中，来自北卡罗来纳大学等机构的科学家们通过研究发现了一种激活特定基因从而诱发癌症的新型机制。

研究者表示，能将两种无关基因融合在一起的突变或会促进一种类似于油和水混合但不融合时缩观察到的过程，这一过程被称之为液-液相分离，其发生在细胞核中，能促进具有多种物理特性的隔间形成，从而促进诸如急性白血病等癌症的发生。研究者Greg Wang博士说道，相分离及其在癌症中所扮演的角色一直是科学家们理解该疾病发生所缺失的一部分；本文研究就首次将相分离与癌症形成联系了起来。

这一发现或许就为一种复杂的、多步骤的能将生物学和物理学联系在一起的过程带来新的见解，为了帮助揭开这一过程，研究人员在实验室中对携带常见融合基因NUP98-HOXA9的癌细胞进行了先关研究，这种反常的融合只存在于发展为白血病的患者的血细胞中。因为在其它的恶性肿瘤中也能观察到相类似的基因融合现象，因此研究人员所阐明的机制或能帮助解释其它癌症类型。研究者相信本文研究或能帮助开启新型创新性途径来帮助攻击细胞。

DOK7的C末端区域对于突触的分化以及维持MUSK的酪氨酸磷酸化非常重要。

图片来源：Oury, J., et al. Nature (2021).doi：10.1038/s41586-021-03672-3

【7】Nature：开发出有望治疗先天性肌无力症的新型抗体疗法

doi：10.1038/s41586-021-03672-3

先天性肌无力症(CM，congenital myasthenia)是一种毁灭性的神经肌肉疾病，而衔接蛋白DOK7的突变是引发CM的主要原因，DOK7对于形成和维持神经肌肉突触至关重要；最常见的致病性突变（DOK71124_1127重复）会截断DOK7，从而导致两个酪氨酸残基的缺失，这些残基能被磷酸化修饰并会招募CRK蛋白，而CRK蛋白则对于在突触处锚定乙酰胆碱受体至关重要。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Mechanism of disease and therapeutic rescue of Dok7 congenital myasthenia”的研究报告中，来自纽约大学Grossman医学院等机构的科学家们通过研究开发了一种新型抗体疗法，该疗法或有望将年轻小鼠从CM中解救出来，而且还能逆转成年小鼠疾病的复发。文章中，研究人员揭示了引发CM病因的新细节，同时也为更好地开发并指导更具靶向性抗体疗法提供了新的思路和研究基础。

在当前研究中，患有CM的小鼠并不能产生神经-肌肉连接（突触），从而触发运动所需要的肌肉收缩，比如呼吸作用等，因此患病小鼠在出生后不久就会死亡；而患有CM的人类婴儿往往能存活下来，但却会面临严重的终生肌无力，而目前为数不多的疗法仅能用来部分缓解患者的症状。研究者Steven J. Burden表示，据我们所知，本文研究首次通过靶向性疗法完全治疗了一种先天性缺陷症，即通过利用一种促进突变基因下游蛋白质活性的抗体来恢复突触的形成。虽然这一策略能直接适应于本文所研究的神经肌肉疾病患病对象，但相关研究结果表明，对于诸如ALS（肌萎缩性侧所硬化症）等更为常见的疾病而言，或许也能应用类似的疗法进行治疗。

【8】Nature：关闭关键心脏蛋白MARK4或有望帮助保护机体抵御心力衰竭和心脏病发作

doi：10.1038/s41586-021-03573-5

心肌梗死（myocardial infarction）是成年人过早死亡的一个主要原因，心肌梗死后心脏功能受损会导致机体出现慢性心力衰竭，同时还会伴随有全身性的健康并发症以及较高的死亡率。为此研究人员就需要开发出有效的治疗性策略来改善心肌梗死后心脏功能的恢复；更具体地来讲，研究者急需开发出一类新药来改善患者机体心脏心肌细胞的收缩能力，因为当前可用的影响肌肉收缩的疗法往往与收缩性心力衰竭患者较高的发病率和死亡率有关，或者对心力衰竭风险的降低非常有限；微管的去酪氨酸化(detyrosination，即移除酪氨酸化学基团)如今就成为了调节心肌细胞收缩的重要机制。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“MARK4 controls ischaemic heart failure through microtubule detyrosination”的研究报告中，来自剑桥大学等机构的科学家们通过研究发现，关闭一种关键的心肌蛋白或能为药物提供一种新方法来帮助抵御心脏病患者发生心力衰竭。寻找心脏病发作心脏损伤后能成功改善心脏泵血能力的药物是科学家们目前一直迫切研究的方向，然而，很多能让衰竭的心肌强烈收缩的药物都被认为是不安全的，于是这就给开发治疗心脏病发作和心力衰竭的新型疗法留下了一定的机会和研究空白，如今研究人员识别出了一种新型的药物靶点，即名为MARK4的特殊蛋白。

文章中，研究人员发现，当小鼠心脏病发作后期机体中MARK4的水平会升高，当将心脏中携带MARK4和剔除MARK4的小鼠进行对比后，研究者发现，不携带MARK4的小鼠心脏的泵血能力能提高57%，这种保护作用是在其机体心脏病发作后24小时后出现的，并能够持续随后跟踪研究的4周时间。

【9】Nature：从2003年到2019年，全球陆地蒸散量增加10%

doi：10.1038/s41586-021-03503-5

蒸散（ET）是从地表散发的水蒸气通过植物蒸腾的总通量，是陆地上全球水循环的第二大组成部分，仅次于降水（Pr）。在不断变化的气候下，全球水循环量可能会增加，因而对全球陆地蒸散量的准确量化十分必要。由于观测和测量全球尺度的陆地蒸散量难度较大，通常使用模型、遥感来模拟验证。然而，这些方法存在很多不确定性，如模型结构、升级到全球水平的观测结果准确性等。因而，全球蒸散量的变化性和趋势仍不清楚。

近日，加州理工学院的研究学者在Nature上发表学术论文（A 10 percent increase in global land evapotranspiration from 2003 to 2019），该文章基于重力恢复与气候试验（GRACE）和GRACE-Follow On（GRACE- FO）卫星研究了2003年至2019年期间全球陆地蒸散量。从2003年到2019年，ET呈显着正线性增长趋势（2.30 ± 0.52 mm yr-1），全球平均ET量约增加了10 ± 2%。即使考虑输入数据的空白填充和误差，这一趋势依然显着，这是所有水平衡组分交互作用的结果：Pr呈正趋势（1.00 mm yr-1），Q呈负趋势（-1.01 mm yr-1），dS/dt也呈负趋势（-0.75 mm yr-1）。同时，研究人员分析了ET/Q，ET/Pr和Q/ Pr比值，发现ET/Q和ET/Pr在2003年和2019年之间显着增加。其中，ET/Q的增加表明这些水循环组分的分配发生了变化。Pr也越来越被划分为ET，而不是Q，这意味着可用水量降低。（生物谷Bioon.com）

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