Cell Death & Differentiation: Gm364通过AKT激活协调MIB2/DLL3/Notch2调节女性生育

许多完整的膜蛋白可能在特定的功能微域中扮演着不可缺少的协调者角色，以维持已知受体的正常运行，如Notch。Gm364是一种多通道跨膜蛋白，已被认为是潜在的女性生育因子。然而，到目前为止，还没有关于它在女性生育中的作用的报道。在这里，作者发现Gm364基因的全局敲除减少了原始卵泡和生长卵泡的数量，降低了卵母细胞的ROS和γ-H2AX活性，降低了线粒体膜电位，降低了卵母细胞的成熟度，增加了非整倍体，降低了卵母细胞的质量。

从机制上讲，Gm364直接结合并锚定膜上的泛素连接酶MIB2。随后，膜MIB2泛素化并激活DLL3。接下来，活化的DLL3结合并激活Notch2，Notch2随后在细胞质内被切割以产生NICD2，即Notch2的细胞内活性结构域。最后，NICD2可以直接激活细胞质内的AKT来调节卵母细胞减数分裂和质量。

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41418-021-00861-5

雌性减数分裂的正确完成是稳定遗传传递的关键，减数分裂异常与许多严重的人类疾病有关。雌性减数分裂的正确完成是稳定遗传传递的关键，减数分裂异常与许多严重的人类疾病有关。与其他组织相比，这些因子中的许多都在卵巢中特异或主要表达，因此在促黄体激素(LH)激增后，对卵母细胞成熟(减数分裂)尤为重要。最近的多项转录组和蛋白质组研究已经确定了许多新的生育因子；然而，它们的功能和调控仍不清楚。

整膜蛋白约占总蛋白质组的30%。然而，除了它们作为通道、载体或受体的功能外，人们对这些蛋白质在减数分裂过程中是否或如何发挥作用知之甚少。一些完整的膜蛋白在体外培养的卵母细胞减数分裂和受精过程中是必不可少的。例如，PNMA5是卵母细胞中PNMA(副肿瘤抗原MA)家族中含量最丰富的成员，并富集在卵母细胞膜上。Pnma5基因敲除会导致p-akt和p-gsk-3β水平下降，并导致卵母细胞质量下降、减数分裂纺锤体不稳定、卵母细胞成熟和受精减少。

胎盘特异性蛋白1(PLAC1)在卵母细胞中含量丰富，在卵母细胞膜上富集，是胎盘形成和着床所必需的。PLAC1基因敲除使呋喃失活，从而将原IGF1R裂解为活性IGF1R。因此，PLAC1基因敲除降低IGF1R水平和下游p-AKT水平，从而降低卵母细胞质量、减数分裂和受精。FAM70A在卵母细胞中大量表达，并在卵母细胞膜上富集。FAM70A通过APC和AKT直接结合以卵母细胞为主的WNT家族成员Wnt5A来调节卵母细胞质量、减数分裂和受精。

Gm364是一种具有保守的EMP70结构域的多通道跨膜蛋白，实际上是EMP70家族中唯一的成员。尽管NCBI和BioGPS数据库显示Gm364主要在睾丸、神经元和胎盘中表达，但目前还没有关于Gm364的功能数据发表。然而，值得注意的是，在Foxo3a基因敲除的小鼠卵巢中，全转录组筛选发现13种完整的膜蛋白可能是“雌性生育因子”，包括Gm364以及Pnma5、Plac1和Fam70A。

Gm364工作机制

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Foxo3a是mTOR通路下游的一个被广泛研究的转录因子，它可以抑制卵泡激活和发育所需基因的表达。在Foxo3a基因敲除的小鼠卵巢中，几乎所有的卵泡都同步激活，小鼠早产（4个月大）。因此，Foxo3a基因敲除后上调的基因可能对卵泡的激活和发育很重要。

在本研究中，作者发现Gm364对女性生育和卵母细胞质量是必需的，并且通过MIB2/DLL3/Notch2/NICD2信号轴调节AKT的激活。(生物谷 Bioon.com)

参考文献

Liang-Jian Chen et al. Gm364 coordinates MIB2/DLL3/Notch2 to regulate female fertility through AKT activation. Cell Death Differ. 2021 Oct 11. doi: 10.1038/s41418-021-00861-5.