2021年3月HIV研究亮点进展

2021年3月31日讯/生物谷BIOON/---人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV），即艾滋病（AIDS，获得性免疫缺陷综合征）病毒，是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1983年，HIV在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒（lentivirus），属逆转录病毒的一种。HIV通过破坏人体的T淋巴细胞，进而阻断细胞免疫和体液免疫过程，导致免疫系统瘫痪，从而致使各种疾病在人体内蔓延，最终导致艾滋病。由于HIV的变异极其迅速，难以生产特异性疫苗，至今无有效治疗方法，对人类健康造成极大威胁。

自上世纪八十年代以来，艾滋病的流行已经夺去超过3400万人的生命。据世界卫生组织（WHO）统计，据估计，2017年，全世界有3690万人感染上HIV，其中仅59％的HIV感染者接受抗逆转录病毒疗法（ART）治疗。目前为止HIV仍然是全球最大的公共卫生挑战之一，因此急需深入研究HIV的功能，以帮助研究人员开发出可以有效对抗这种疾病的新疗法。为阻止病毒大量复制对免疫系统造成损害，HIV感染者需要每天甚至终身服用ART。虽然服用ART已被证明能有效抑制艾滋病发作，但这类药物价格昂贵、耗时耗力且副作用严重。人们急需找到治愈HIV感染的方法。

即将过去的3月份，有哪些重大的HIV研究或发现呢？生物谷小编梳理了一下这个月生物谷报道的HIV研究方面的新闻，供大家阅读。

1.Nat Immunol：糖尿病药物二甲双胍新用途！它通过抑制CD4 T细胞中的氧化磷酸化来抑制HIV复制
doi:10.1038/s41590-021-00898-1

在一项新的研究中，来自美国北卡罗来纳大学教堂山分校的研究人员发现了HIV病毒的一个重要的弱点，并且在临床前实验中证实，一种广泛使用的糖尿病药物二甲双胍似乎能够利用这一弱点。相关研究结果于2021年3月25日在线发表在Nature Immunology期刊上，论文标题为“Multi-omics analyses reveal that HIV-1 alters CD4+ T cell immunometabolism to fuel virus replication”。论文通讯作者为北卡罗来纳大学教堂山分校遗传学系教授Jenny Ting博士和马里兰大学医学院药理学教授Lishan Su博士。

具体而言，这些作者发现，当HIV感染称为CD4 T细胞的免疫细胞时，它会通过促进细胞产生化学能的一个关键过程来帮助自身复制。他们还发现，在细胞培养物和小鼠实验中，糖尿病药物二甲双胍可以抑制同样的过程，从而抑制HIV在这些细胞中的复制。

2.1篇Science+2篇Science子刊论文同日发表，揭示HIV候选疫苗有效之谜
doi:10.1126/science.abe9233; doi:10.1126/sciimmunol.abg1703; doi:10.1126/sciimmunol.abg5413

在首次设计出一种新型的基于恒河猴巨细胞病毒毒株68-1（RhCMV）的疫苗约二十年后，来自美国俄勒冈健康与科学大学的研究人员正在解开为什么它能在大约一半非人类灵长类动物中阻止并最终清除HIV的猴子版本（称为SIV），以及为什么它是阻止人类感染HIV的一种有希望的候选疫苗。

在2021年3月25日，这些构建RhCMV疫苗平台的研究人员描述了它发挥作用的不寻常的生物机制。相关研究结果以一篇Science论文（下称第一篇论文）和两篇Science Immunology论文（下称第二篇论文和第三篇论文）的形式发表，论文标题分别为“Modulation of MHC-E transport by viral decoy ligands is required for RhCMV/SIV vaccine efficacy”、“HLA-E–restricted, Gag-specific CD8+ T cells can suppress HIV-1 infection, offering vaccine opportunities”和“Cytomegaloviral determinants of CD8+ T cell programming and RhCMV/SIV vaccine efficacy”。

这些发现也有助于对在俄勒冈健康与科学大学开发的基于人CMV（HCMV）的HIV实验性疫苗（称为VIR-1111）进行微调，其中VIR-1111如今正在进行1期临床试验评估。该临床试验由Vir生物技术公司开展，该公司从俄勒冈健康与科学大学获得巨细胞病毒（CMV）疫苗平台技术许可。

3.NEJM：两项临床试验表明广泛中和抗体可有效预防敏感性HIV毒株感染
doi:10.1056/NEJMoa2031738; doi:10.1056/NEJMe2101131

两项AMP概念验证研究表明，一种名为VRC01的广义中和抗体（bnAb）能有效防止30%对这种bnAb敏感的HIV毒株感染。这一发现是在撒哈拉以南的非洲和美国、南美观察到的。VRCO1并不能阻止对这种bNAb有抵抗性的HIV毒株感染。由于抵抗性HIV毒株占这些地区循环毒株的近70%，VRC01治疗组和安慰剂对照组在整体预防HIV感染方面没有区别。对bNAb的敏感性是通过测量病毒对抗体中和的敏感性的实验室测试来评估的。

图片来自Pixabay/CC0 Public Domain。

这两项临床研究（HVTN 704/HPTN 085和HVTN 703/HPTN 081）于2016年开始，成功招募了4623名参与者。AMP研究由美国国家卫生研究院下属的国家过敏与传染病研究所（NIAID）赞助和资助。这两项研究由HIV疫苗试验网络（HVTN）和HIV预防试验网络（HPTN）联合开展。相关研究结果发表在2021年3月18日的NEJM期刊上，论文标题为“Two Randomized Trials of Neutralizing Antibodies to Prevent HIV-1 Acquisition”。

4.PLoS Pathog：一种实验性组合疗法有望在ART中断后延缓HIV病毒反弹
doi:10.1371/journal.ppat.1009339

在一项新的临床前研究中，来自美国军事HIV研究计划（MHRP）的研究人员发现联合使用一种TLR7激动剂和两种广泛中和抗体的实验性疗法可以延缓感染SHIV的恒河猴在抗逆转录病毒疗法（ART）中断后的病毒反弹。相关研究结果近期发表在PLoS Pathogens期刊上，论文标题为“TLR7 agonist, N6-LS and PGT121 delayed viral rebound in SHIV-infected macaques after antiretroviral therapy interruption”。

这种实验性联合疗法包括TLR7激动剂GS-986和两种靶向HIV包膜的不同区域的广泛中和抗体（bnAb）N6-LS和PGT121。恒河猴在感染后14天开始接受病毒抑制性ART治疗，这种从感染到治疗的时间跨度反映了急性HIV感染的可行性。然后，这些作者在ART中断后给予这种实验性联合治疗，并测量SHIV病毒载量反弹需要多长时间。

5.PNAS：调节HIV表达的关键分子机制
doi:10.1073/pnas.2012835118

为了确定影响HIV持久性的建立，维持和逆转的细胞途径，研究人员用酵母菌进行了研究，以筛选出一个大型人为因素文库，以与负责病毒表达的HIV脱氧核糖核酸（DNA）序列结合。结果，他们确定了几种可能的调节因子，并确认一部分因子确实通过增加和减少HIV表达水平来控制感染细胞中的HIV。

Henderson说：“我们的研究确定了影响HIV的新颖转录因子，并使人们认识到影响不同HIV菌株激活和抑制的细胞网络。” 研究人员认为，了解控制HIV表达的机制将有助于深入了解HIV复制，潜伏期和发病机理。亨德森补充说：“通过了解控制艾滋病毒的细胞途径，我们也许能够针对这些途径并改变这种潜在的水库的行为。”

6.J Virol：揭秘！为何当前的药物疗法无法恢复某些HIV患者机体的免疫系统功能？
doi:10.1128/JVI.00180-21

近日，一项刊登在国际杂志Journal of Virology上的研究报告中，来自芬兰赫尔辛基大学等机构的科学家们通过研究发现，一种能开启“侵蚀”机体免疫力过程的蛋白激酶或能明显促进HIV患者机体的免疫缺陷，阻断这些蛋白激酶的药物或能提供一种策略来治疗那些通过抗逆转录病毒疗法都无法恢复机体免疫力的HIV患者。

图片来源：NIAID。

抗病毒药物通常能用来治疗HIV感染，这类药物能抑制疾病不断进展；尽管目前科学家们在HIV药理学治疗上取得了很大进展，但可用的药物仍然不能完全清除患者体内的病毒；然而，大约五分之一的HIV患者机体的免疫系统并不能够像预期那样恢复，即反映机体免疫系统状态的CD4 T细胞的数量仍然很低，即使患者机体血液中HIV病毒的数量被抑制到非常低的水平或低于测量的阈值；在这类患者中研究人员就能检测到“侵蚀”机体免疫系统的慢性免疫激活的指征。

7.NEJM：ALVAC-HIV疫苗接种方案在南非2b-3期临床研究失败
doi:10.1056/NEJMoa2031499

近日研究人员公布了ALVAC-HIV+AIDSVAX B/E免疫方案在南非2b-3期临床研究结果。在本次2b-3期试验中，5404名基线未感染HIV-1的成年人接受疫苗（2704名参与者）或安慰剂接种（2700名参与者）。疫苗接种方案为在基线和第1个月注射ALVAC-HIV，然后在第3个月、第6个月、第12个月和第18个月强化注射四次ALVAC-HIV，强化接种时，同时接种gp120蛋白的亚单位疫苗和MF59佐剂。研究的主要疗效终点为至24个月时HIV-1感染率。

2020年1月，中期分析显示ALVAC-HIV+AIDSVAX B/E方案在预防HIV感染方面无效，随后停止了后续疫苗接种。试验参与者的中位年龄为24岁，70%女性。疫苗组和安慰剂组的不良事件发生率相似。在24个月的随访中，疫苗组138名参与者和安慰剂组133名参与者被诊断为HIV-1感染（危险比1.02）。

8.JAHA：艾滋病血清状态与心脏结构和功能之间的关联
doi:10.1161/JAHA.120.019709

近日，心血管疾病领域权威杂志JAHA上发表了一篇研究文章，研究人员旨在调查在联合抗逆转录病毒治疗时代，伴有或不伴有HIV感染的男性，通过二维超声心动图评估的心脏结构以及收缩和舒张功能是否存在差异。

研究人员对来自MACS（多中心艾滋病队列研究）的1195名男性进行了横断面分析，他们于2017年至2019年期间完成了经胸超声心动图检查。研究人员通过多变量回归分析评估了HIV血清状况与超声心动图指标之间的关联性，并调整了人口统计学和心血管危险因素。在HIV+男性中，研究人员还调查了HIV疾病严重程度标志物与超声心动图参数之间的关联。

参与者平均年龄为57.1±11.9岁；29％的参与者是黑人，而55％我HIV+。大多数感染HIV+的男性（占77％）被病毒抑制。92％参与者接受了联合抗逆转录病毒治疗。左心室（LV）收缩功能障碍（射血分数<50％）患病率较低，HIV血清状态与左心室射血分数无关。

9.Neurology： 艾滋病患者，脑白质病变比普通人更明显
doi:10.1212/WNL.0000000000011702

美国NIH下属的国家神经系统疾病研究中的Yair Mina等人探究了HIV感染控制良好的患者与无HIV的对照组（CWOH）相比，脑白质高信号病变（WMH）的频率、严重程度和临床相关性。

他们纳入了203名感染控制良好(抗逆转录病毒治疗至少一年，血浆病毒量<200拷贝/毫升)的PLWH患者，和58名PLWH和社会人口统计学匹配的无艾滋病毒对照组(CWOH)。

图片来源：Neurology, 2021, doi:10.1212/WNL.0000000000011702。

通过Fazekas视觉评分表评估WMH负荷。主要结果测量是WMH负荷增加，由Fazekas总分≥2确定。并进行多重logistic回归分析，以评估HIV血清状态对WMH负荷的影响，并确定PLWH组中与WMH相关的MRI、CSF和临床变量。

他们发现，PLWH组WMH负荷增加的HR为3.7（p=0.0004）。对于PLWH组，WMH负荷增加与年龄较大、男性性别、吸烟、高血压、丙型肝炎病毒合并感染有关，也与CSF中存在可测量的肿瘤坏死因子-α有关。

这个聚焦于HIV患者中的研究，重要意义在于发现了HIV血清状态与CSF中存在的肿瘤坏死因子-α有关。而且HIV血清状态会影响脑WMH的程度，这种影响主要与衰老和可提前干预的共患病有关。（生物谷 Bioon.com）