治疗镰状细胞病(SCD)疾病根源的药物！美国FDA批准Oxbryta儿科适应症&分散片剂型！
来源：本站原创 2021-12-20 01:15
Oxbryta是首个被批准直接抑制镰状血红蛋白聚合的治疗药物，这是导致SCD红细胞镰状化和破坏的根本病因。
镰状细胞病-SCD（图片来源：nursingcrib.com）
2021年12月19日讯 /生物谷BIOON/ --Global Blood Therapeutics（GBT）公司近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已加速批准Oxbryta（voxelotor）片剂的补充新药申请（sNDA），用于治疗4岁至12岁以下镰状细胞病（SCD）儿童患者。此外，FDA还批准了Oxbryta口服混悬片剂的新药申请（NDA），这是一种新的、可分散、每日一次的片剂，适用于4岁至12岁以下的儿科患者、以及难以吞咽整个片剂的年龄较大的患者。此前，Oxbryta片剂剂型已获美国FDA批准，用于治疗年龄在12岁及以上的SCD患者。
镰状细胞病(SCD)是一种毁灭性的疾病，可导致器官损伤和预期寿命缩短，而且由于在获得优质护理方面的巨大差异使情况变得复杂。幸运的是，SCD现在已经进入了治疗的新时代。
Oxbryta是一种首创（first-in-class）、每日一次、口服药物，直接抑制血红蛋白聚合，这是导致SCD红细胞镰状化和破坏的根本原因。作为首个治疗SCD疾病根源的药物，业界对Oxbryta的商业前景十分看好。此前，医药市场调研机构EvaluatePharma发布报告预测，Oxbryta将成为全球最畅销的SCD药物，2024年销售额预计将达到19.8亿美元。
在美国，有10万多人患有SCD，这是一种遗传性血液疾病，可导致终身健康问题，其中约有1.6万是4-11岁的儿童。SCD的并发症始于儿童早期，包括神经认知障碍、急性胸部综合征等严重问题。此外，SCD限制了儿童的教育程度和社交生活，因为疾病并发症常常导致反复住院。SCD的早期干预和治疗至关重要，并已显示出改变该疾病病程、减少症状和事件、预防长期器官损害和延长预期寿命的潜力。
根据患者的年龄、体重和吞咽片剂的能力，Oxbryta现在将为4岁及以上的患者提供2种剂型：500毫克片剂和300毫克分散片。分散片剂包括葡萄口服，旨在分散在室温透明饮料中以便于吞咽（如饮用水或透明苏打水），使吞咽整片片剂有困难的患者，尤其是年幼的儿童更容易服用Oxbryta。
Oxbryta儿科sNDA和NDA基于开放标签2a期HOPE-KIDS 1研究（GBT440-007）的数据。在欧洲血液学协会（EHA）2021年在线会议上，对45名年龄在4至11岁的SCD儿童进行了数据分析，结果表明，使用Oxbryta分散片剂型进行基于体重的治疗后，血红蛋白迅速持续改善，同时也显示溶血（或红细胞破坏）减少。
今年4月，GBT公布了3期HOPE研究的72周数据，结果显示：接受Oxbryta治疗的患者（12岁至65岁），血红蛋白水平显著持续改善、溶血减少、整体健康状况改善。这些结果支持了长期使用Oxbryta来减少SCD患者的溶血性贫血和溶血，从而潜在地减轻危及生命的并发症。HOPE研究是迄今为止时间最长的SCD治疗注册试验，这些结果进一步证明，通过持续改善SCD的溶血和贫血表现，Oxbryta有潜力成为SCD患者安全有效的疾病修正疗法。
GBT总裁兼首席执行官Ted W. Love表示：“SCD是一种毁灭性的疾病，几十年来服务严重不足，年轻患者的治疗选择有限。SCD的并发症会导致不可逆的器官损害，这就是为什么早期干预至关重要的原因。今天，FDA批准Oxbryta用于治疗4至11岁SCD儿童患者，并批准儿童友好的剂型，这是治疗SCD的一个重大进展。GBT非常自豪地引领新药开发，以解决SCD患者护理不足的问题。”
voxelotor分子结构式（图片来源：drugapprovalsint.com）
镰状细胞病（SCD）是一种严重的、进行性的、使人衰弱的遗传性疾病，由β-珠蛋白基因突变导致异常镰状血红蛋白（HbS）的产生。HbS使红细胞变得病态和脆弱，导致慢性溶血性贫血、血管病变、难以捉摸的和痛苦的血管阻塞危象（VOC）。对于患有SCD的成人和儿童来说，这意味着痛苦的危机和其他改变生命或威胁生命的急性并发症，如急性胸腔综合征（ACS）、中风和感染。如果患者在急性并发症、血管病变和终末器官损害中存活，由此产生的并发症可导致肺动脉高压、肾功能衰竭和早期死亡。
Oxbryta是首个被批准直接抑制镰状血红蛋白聚合治疗SCD的药物。血红蛋白聚合是导致SCD红细胞镰状化和破坏的根本病因。镰状化过程会导致溶血性贫血（红细胞破坏导致血红蛋白水平降低），毛细血管和小血管阻塞，阻碍血液和氧气在全身的流动。组织和器官供氧减少可导致危及生命的并发症，包括中风和不可逆的器官损伤。
Oxbryta的活性药物成为voxelotor（前称GBT440），通过增加血红蛋白对氧的亲和力发挥作用。由于氧合的镰刀血红蛋白不聚合，voxelotor能阻断聚合化及由此导致的红细胞镰状化和破坏。voxelotor可改善溶血性贫血和氧运输，并潜在地改变SCD的进程。
Oxbryta于2019年11月获得美国FDA加速批准，用于治疗年龄≥12岁SCD儿童和成人患者的溶血性贫血。Oxbryta通过FDA的优先审查通道获得批准，从新药申请（NDA）被受理到最终批准仅仅用了2个多月时间。此前，FDA已授予voxelotor治疗SCD的突破性药物资格（BTD）、快速通道地位、孤儿药资格和罕见儿科疾病资格。作为美国FDA加速批准的一个条件，GBT继续在HOPE-KIDS 2研究中调查Oxbryta，这是一项批准后验证性研究，使用经颅多普勒（TCD）血流速度来评估Oxbryta降低2-15岁儿童中风风险的能力。
今年1月，欧洲药品管理局（EMA）受理了Oxbryta的营销授权申请（MAA），该MAA寻求EMA授予Oxbryta完全批准，用于治疗12岁及以上镰状细胞病（SCD）患者的溶血性贫血。之前，EMA已授予voxelotor治疗SCD的优先药物资格（PRIME）和孤儿药资格。GBT还计划寻求监管部门的批准，以扩大在美国使用Oxbryta治疗4岁以下儿童SCD的可能性。
Oxbryta可减少镰状化、快速改善红细胞健康（点击图片查看大图）
HOPE是一项随机、双盲、安慰剂对照、国际性、多中心3期研究，对274例年龄在12岁至65岁的SCD患者进行了研究。结果显示，以美国FDA批准的Oxbryta剂量（1500mg，每日口服一次）进行治疗，在72周治疗期间，患者血红蛋白水平得到了迅速而持久的改善。
具体数据为：1500mg剂量Oxbryta治疗组有约90%的患者在研究期间的一个或多个时间点血红蛋白水平较基线检查改善＞1g/dL，而安慰剂组达到这一目标的患者比例仅为25%。此外，1500mg剂量Oxbryta治疗组有约59%的患者在一个或多个时间点血红蛋白水平较基线改善＞2g/dL、20%的患者达到改善＞3g/dL，而安慰剂组中分别为3%、0%。分析还显示，接受Oxbryta治疗的患者，血管闭塞危象（VOC）数量较少，与24周时的趋势一致，并且急性贫血发作（血红蛋白水平较基线水平降低＞2g/dL）的可能性减少3倍。
此外，Oxbryta治疗组约74%的患者（n=39/53）总体临床状况被临床医生评定为“中度改善”或“极大改善”，而安慰剂组为47%（n=24/51），这一差异具有统计学意义。Oxbryta治疗的总体耐受性良好，72周内治疗期间不良事件发生率相似。
最近发表在《美国血液学杂志》（American Journal of Hematology）上的HOPE研究的事后分析结果评估了SCD患者腿部溃疡的发生率和预后，数据进一步支持血红蛋白S聚合抑制在SCD治疗中的根本性作用。分析结果显示，到第72周，接受1500mg剂量Oxbryta治疗的全部患者（n=5/5）腿部溃疡消失，安慰剂组为63%（n=5/8）。腿部溃疡的消失与血红蛋白水平的增加和溶血的减少相关。在接受Oxbryta治疗期间血红蛋白增加＞1.0g/dL的患者最有可能在24周内经历腿部溃疡的消退。这些结果突出了Oxbryta对主要患者结局产生有意义影响的潜力。（生物谷Bioon.com）
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