2022年2月4日Science期刊精华

2022年2月10日讯/生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊（2022年2月4日）发布，它有哪些精彩研究呢？让小编一一道来。

1.Science：利用CRISPRa和CRISPRi揭示对人类T细胞功能至关重要的基因
doi:10.1126/science.abj4008

CRISPR基因组编辑已成为剔除或改变DNA序列并研究其结果的有力工具。如今，在一项新的研究中，来自美国格拉德斯通研究所和加州大学旧金山分校的研究人员利用CRISPR-Cas9系统强行激活而不是编辑人类免疫细胞中的基因 。这种称为CRISPR激活（CRISPR activation, CRISPRa）的方法让他们比以前更彻底、更迅速地发现在免疫细胞生物学中发挥作用的基因。相关研究结果发表在2022年2月4日的Science期刊上，论文标题为“CRISPR activation and interference screens decode stimulation responses in primary human T cells”。

全基因组CRISPRa/i筛查发现了原代人类T细胞中刺激反应性细胞因子产生的可调调节因子。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abj4008。

论文通讯作者、格拉德斯通-加州大学旧金山分校基因组免疫学研究所主任Alex Marson博士说，“这是一个令人兴奋的突破，将加速免疫治疗研究。这些CRISPRa实验为了解哪些基因对免疫细胞的每项功能都很重要提供了可靠 线索。反过来，这将使我们对如何从遗传上改变免疫细胞有新的认识，以便它们能够成为治疗癌症和自身免疫性疾病的方法。”

这项研究是首次在直接从人身上分离出来的原代人类免疫细胞中大规模地成功使用CRISPRa。这些作者在不同的免疫细胞中激活了基因组中的每个基因，使他们能够平行地测试近2万个基因。这使他们能够迅速了解哪些提供了最 有力的杠杆来重编程细胞功能的规则，以便最终可能导致更强大的免疫疗法。

2.Science：当心！新研究指出高等生物中存在高水平DNA甲基化的大部分证据可能源于细菌污染
doi:10.1126/science.abe7489

几十年来，一小群一流的医学研究人员一直在研究一种生物化学的DNA标记系统，它可以开启或关闭基因。许多人已经在细菌中研究了它，如今有些人已经在植物、苍蝇，甚至人类脑瘤中看到了它的迹象。然而，在一项新的研究 中，来自美国西奈山伊坎医学院的研究人员发现这可能存在一个问题：它在高等生物体中存在的大部分证据可能是由于细菌污染造成的，而使用目前的实验方法很难发现。相关研究结果发表在2022年2月4日的Science期刊上，论 文标题为“Critical assessment of DNA adenine methylation in eukaryotes using quantitative deconvolution”。

图片来自Cell, 2015, doi:10.1016/j.cell.2015.04.010。

为了解决这个问题，这些作者构建出一种量身定做的基因测序方法，该方法依靠一种新的机器学习算法来准确测量经过标记的DNA的来源和水平。这帮助他们将细菌的DNA与人类和其他非细菌细胞的DNA区分开来。虽然这些研究结 果支持了这一系统可能在非细菌细胞中自然发生的观点，但其水平比以前的一些研究报告低得多，而且很容易被细菌污染或当前的实验方法所歪曲。针对人类脑癌细胞的实验产生了类似的结果。

论文通讯作者、西奈山伊坎医学院遗传学与基因组科学副教授Gang Fang博士说，“突破医学研究的界限可能是一种挑战。有时想法是如此新颖，以至于我们必须重新思考我们用来测试它们的实验方法。在这项的研究中，我们开 发了一种新方法，可以有效地测量各种物种和细胞类型中的这种DNA标记。我们希望这将帮助科学家们揭示这些过程在进化和人类疾病中可能发挥的许多作用。”

3.Science：我国科学家开发出一种合成牙釉质，其性能类似于天然牙釉质
doi:10.1126/science.abj3343

在一项新的研究中，来自中国北京航空航天大学、北京大学口腔医学院和美国密歇根转化纳米技术研究所的研究人员开发出一种合成牙釉质（synthetic enamel），其特性类似于天然牙釉质。相关研究结果发表在2022年2月4日 的Science期刊上，论文标题为“Multiscale engineered artificial tooth enamel”。在这篇论文中，他们描述了这种合成牙釉质，以及在测试时与天然牙釉质的对比情况。

天然牙釉质和合成牙釉质交叉方向的透射电镜图像和高分辨透射电镜图像，图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abj3343。

先前的研究表明，人类的牙釉质之所以如此坚固而又略带弹性，是因为它由钙制成的细棒组成，这些细棒像盒子里的铅笔一样紧紧堆积在一起。在这项新的研究中，这些作者试图通过使用界面非晶相（amorphous intergranular phase, AIP）包被的羟基磷灰石纳米线生产一种材料来尽可能地模拟牙釉质，其中这些羟基磷灰石纳米线使用一种涉及应用聚乙烯醇的冷冻技术进行平行排列。

这些作者将这种合成牙釉质应用到各种形状的牙齿上，包括人类的牙齿，然后测试它的性能如何。他们发现它有很高的刚度，很坚固，也有轻微的弹性。他们还发现，在大多数测试中，这种合成牙釉质的性能优于天然牙釉质。

4.Science：震惊！在荷兰发现一种新的高毒性的HIV毒株---VB变体
doi:10.1126/science.abk1688

正如正在进行的冠状病毒SARS-CoV-2大流行所证明的那样，病毒基因序列的新突变可以对病毒的传播性和造成的损害产生重大影响。多年来，人们一直担心HIV-1病毒会出现这种情况。根据联合国艾滋病规划署的统计数据， HIV-1已经影响到全球3800万人，迄今已造成3300万人死亡。

在一项新的研究中，英国牛津大学大数据研究所的研究人员领导的一个研究团队证实在荷兰发现了一种新的、高毒性的称为VB变体（VB variant）的HIV毒株。相关研究结果发表在2022年2月4日的Science期刊上，论文标题为“A highly virulent variant of HIV-1 circulating in the Netherlands”。

VB变体感染者的临床特点。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abk1688。

在接受抗逆转录病毒治疗（ART）之前，感染了这种VB变体的人与感染了其他HIV变体的人相比显示出明显的差异：（1）感染VB变体的人的病毒载量（血液中的病毒水平）高出3.5到5.5倍；（2）此外，感染VB变体的人体内CD4 T细胞减少的速度（这是HIV对免疫系统造成损害的标志）比其他HIV变体快两倍，使这些感染者更快面临发展为艾滋病（AIDS）的风险；（3）感染VB变体的人还显示出将这种病毒传播给他人的风险增加。

令人欣慰的是，在开始治疗后， VB变体感染者的免疫系统恢复和生存率与其他HIV变体患者相似。然而，这些作者强调，由于VB变体导致免疫系统强度更快速的下降，这使得感染者尽早被诊断并尽快开始治疗变得至关重要。

5.Science：一种植物挥发性化合物对食草叶蝉产生抗性
doi:10.1126/science.aay3325

在已建立的生态系统中，植物通常通过使用食草动物的伤口引起的化学防御措施来抵御昆虫的攻击。这些昆虫中的一些也是农业环境中的害虫，攻击没有从化学防御进化中受益的植物。Bai等人利用他们在亚利桑那州的植物天然 栖息地种植的Nicotiana attenuata植物群体中的遗传多样性，研究它们的化学防御系统如何对食草叶蝉产生抗性。通过多组学方法，他们鉴定出一种来自叶片的对这些叶蝉具有抗性的挥发性化合物。

6.Science：揭示控制人类大脑皮层表面积的基因
doi:10.1126/science.abe8457

人类在大脑结构和功能方面表现出可遗传的变异。为了确定基因变异如何影响大脑皮层，Makowski等人对近4万名成人和9000名儿童进行了全基因组关联研究。他们确定了400多个与大脑皮层表面积和皮层厚度有关的基因座，这 些基因座可以通过磁共振成像分析来观察。通过研究将基因变异与表型联系起来的生物途径，他们确定了神经发育功能的区域特异性富集，其中一些与精神疾病有关。将具有可遗传变异的基因与进化保护相分离，有助于确定大 脑发育的层次。这项分析确定了与语言有关的人类特有的基因-表型关联，并有助于在各种模式生物中可以研究哪些基因。

7.Science：基因组结构影响基因表达
doi:10.1126/science.abi7178

基因组结构在发育过程中对基因活性的调控作用一直是一个相当有争议的话题。Batut等人提出的证据表明专用的“束缚元件（tethering element）”有助于在果蝇基因组中建立长距离的增强子-促进子相互作用。活体胚胎中 转录的单细胞成像显示了这些元件在决定发育过程中Hox基因激活的时间方面的重要性。束缚元件的运作独立于边界元件，后者调解相反的功能，阻断邻近位点之间的虚假调节相互作用。这项研究揭示了基因组结构如何控制复杂 发育过程中的基因表达的动态。

8.Science：揭开海马体CA1中的位置野
doi:10.1126/science.abm1891

大脑中的一种基本转化过程是将神经元的兴奋性和抑制性输入转换为尖峰信号。实验检查这种转化过程需要获得阈下膜动态变化。到目前为止，只有细胞内记录能满足这一要求。Valero等人使用一种基于光遗传学刺激的新技术 来探测神经元的兴奋性，研究了CA1锥体神经元在尖波波纹（sharp-wave ripples）、θ振荡（theta oscillations）和位置野（place fields）中的阈下活动动态。在尖锐波纹期间，整体兴奋性向突触抑制转移。然而，在θ 波和位置野的中心，兴奋性向突触兴奋的方向移动。这种刺激揭开了非位置细胞的位置野，表明CA1中位置细胞的比例比以前认为的要高得多。

9.Science：建立再现原始内胚层发育潜能的小鼠干细胞
doi:10.1126/science.aay3325

哺乳动物的囊胚由三种不同的细胞类型组成：上胚层、滋养层（trophoblast, TB）和原始内胚层（primitive endoderm, PrE）。虽然胚胎干细胞（ESC）和滋养层干细胞（TSC）分别保留了外胚层和TB的功能特性，但完全再 现PrE发育潜力的干细胞还没有建立。在一项新的研究中，Yasuhide Ohinata等人报告了小鼠原始内胚层干细胞（PrESC）。PrESC再现了胚胎第4.5天founder PrE的特性，在囊胚注射时被有效地纳入PrE，产生具有功能的PrE衍 生组织，并支持嵌合体中PrE剔除后的囊胚的胎儿发育。此外，PrESC可以与ESC和TSC建立相互作用，在子宫内产生具有卵黄囊样结构的后代。PrESC的建立将使我们能够阐明PrE特化和随后的植入前和植入后发育的机制。（生物谷 Bioon.com）