生物谷推荐：12月必看的重磅级研究Top10

转眼间12月份已经接近尾声了，这个月又有哪些亮点研究值得我们深入学习一下呢？小编根据本月新闻的类型、热度和研究领域筛选出了本月的重磅级研究Top10，与大家一起学习。

图片来源：CC0 Public Domain

【1】Nat Cell Biol：一种新型的组合拳疗法有望治疗胰腺癌

doi：10.1038/s41556-019-0415-1

近日，一项刊登在国际杂志Nature Cell Biology上的研究报告中，来自Sanford Burnham Prebys医学发现研究所的科学家们通过研究鉴别出了一种由两种抗癌化合物组成的药物组合，其或能有效促进小鼠机体中的胰腺肿瘤萎缩，这或许有望支持这种药物在临床实验中进行直接评估，此前FDA批准这种化合物组合用以治疗某些白血病和实体瘤，包括黑色素瘤等。

研究者Ze'ev Ronai博士表示，如今胰腺癌的治疗非常滞后，因为缺乏有效的疗法来攻击这种肿瘤组织；这项研究中，我们鉴别出了一种潜在的疗法组合，其或能用来帮助抵御恶性的胰腺癌；目前研究人员正在与俄勒冈健康与科学大学的肿瘤学家们讨论如何将这种新方法用于临床评估之中。胰腺癌是一种致死性的癌症，其通常难以诊断，因为直到患者疾病进入到晚期才会出现疾病症状，比如腹部疼痛、皮肤和眼睛发黄、体重减轻等。仅有不到10%的胰腺癌患者能存活超过5年时间，据美国癌症协会数据显示，2019年将会有超过5.6万美国人接受胰腺癌的诊断。

【2】BJD：到底接受多少太阳照射不会患上黑色素瘤？这22个基因就能告诉你！

doi：10.1111/bjd.18703

近日，一项刊登在国际杂志British Journal of Dermatology上的研究报告中，来自澳大利亚QIMR Berghofer医学研究所的科学家们通过研究发现，22种不同的基因或能帮助确定一个人在患黑色素瘤之前能够接受多少阳光的照射。对于较高遗传风险的人群而言，儿童时期的阳光照射是一个重要的致病因素，而遗传风险较低的人群只有在经历了一生的阳光照射后才会患上黑色素瘤。

澳大利亚有着全球最高的皮肤癌患病率，每年有超过1.2万人都会被诊断为侵袭性黑色素瘤，黑色素瘤是一种恶性皮肤癌；研究者David Whiteman教授表示，这项研究中，我们利用来自QSkin（全球最大的皮肤癌遗传性研究项目）的数据深入分析了基因和日光照射如何影响一个人患黑色素瘤的风险。研究结果表明，携带易患皮肤癌基因的人群只需要适度地暴露在澳大利亚阳光充足的气候下就会患上皮肤癌；研究者指出，在澳大利亚出生和生长的人群患黑色素瘤的风险会增加50%，而携带相同基因成年时期迁移到澳大利亚居住的人群则并不易患上黑色素瘤。

【3】JMC：突破！科学家发现了一种能有效治疗多种“难治性”癌症的新型药物

doi：10.1021/acs.jmedchem.9b00326

日前，一项刊登在国际杂志Journal of Medicinal Chemistry上题为“Targeting DNA Repair in Tumor Cells via Inhibition of ERCC1–XPF”的研究报告中，来自阿尔伯塔大学的科学家们通过研究发现了一类新型药物，其或能通过抑制癌细胞进行自我修复来使得癌症疗法更加安全有效。

研究者Fred West博士表示，对于耐受性癌症患者而言，这种新型药物或能通过再次治疗这些难治性癌症来改善患者的预后；而对于并未出现耐受性的癌症患者而言，其就能帮助患者接受较低水平、安全剂量的化疗手段，这就能有效减少多种化疗给患者机体所带来的严重副作用表现。

【4】Immunity：阐明T细胞“耗尽”的机制有望改善癌症免疫疗法

doi：10.1016/j.immuni.2019.11.002

近日，一项刊登在国际杂志Immunity上的研究报告中，来自埃默里大学的科学家们通过对慢性病毒感染所致的免疫细胞“耗尽”（exhausted）进行研究为如何完善癌症免疫疗法提供了新的线索；文章中，研究人员对小鼠机体中耗尽的CD8 T细胞进行研究，当存在持续性病毒感染或癌症时，CD8 T细胞就会失去抵御疾病的能力，同时还会在其表面展示出抑制性检查点蛋白，比如PD-1，PD-1能被癌症免疫疗法药物靶向作用，比如派姆单抗和纳武单抗等，其能促进CD8 T细胞重新获能攻击并杀灭感染的细胞和癌症。

目前这些药物已经被FDA批准用来治疗多种类型癌症，然而有些肿瘤并不会对其产生反应，对耗尽的CD8 T细胞进行研究或能帮助理解如何利用自身的免疫系统来抵御癌症或慢性感染。此前研究中，研究人员发现，耗尽的细胞并不都是一样的，耗尽的T细胞池中的多样性或能帮助解释机体对癌症免疫疗法反应的可变性；尤其是，研究者观察到了一类干细胞样细胞，其能不断增殖以对PD-1阻断药物产生反应，同时一种更具分化特性的耗尽细胞群则会保持失活状态，这些干细胞样细胞能够维持耗尽T细胞群，但并不会杀灭病毒感染的细胞或肿瘤细胞。

【5】Circulation：吸烟会改变肠道菌群 戒烟也会改变肠道菌群 到底吸烟还是戒烟？

doi：10.1161/circ.140.suppl_1.9944

近日，一项刊登在国际杂志Circulation上的研究报告中，来自美国心脏协会的科学家们通过研究发现，戒烟或会引起机体肠道菌群发生重大改变，同时研究者揭示了肠道菌群与机体心血管健康之间的关联。

此前研究结果表明，吸烟会降低机体肠道中有益菌群的多样性，这项研究中，研究人员对26名尝试戒烟的人群进行研究，在研究开始、两周后和12周后分别对参与者的粪便样本进行分析；研究者Marcus Sublette表示，戒烟或会改变机体肠道菌群，如今我们已经知晓，吸烟会改变肠道微生物组，而本文研究中，研究者则发现，戒烟也会继续改变肠道微生物组，那么这到底是好还是坏呢？

研究结果表明，肠道菌群多样性的改善与机体心率、收缩压和C反应蛋白（炎症发生时其水平会增加）的水平下降相关，同时血红蛋白的水平也会增加。所有这些改变都是机体健康得到改善的间接指示器，同时研究者还推测，肠道微生物组是否与机体心血管疾病的发生有一定关联？他们发现，戒烟人群肠道中的硬壁菌门细菌水平会下降，而拟杆菌属细菌的水平会上升，此前研究表明，这些改变或许是降低机体糖尿病和肥胖风险的措施。

图片来源：Tom Misteli, Ph.D., and Karen Meaburn, Ph.D. at the NIH IRP.

【6】JCI Insight：历经20年！科学家终阐明乳腺癌药物曲妥珠单抗的作用机制！

doi：10.1172/jci.insight.131882

在过去20年里，尽管曲妥珠单抗能够戏剧性地治疗HER2阳性的乳腺癌患者，但研究人员并不清楚其发挥作用背后涉及的精细化分子机制；日前，一项刊登在国际杂志JCI Insight上的研究报告中，来自杜克大学的科学家们通过研究利用小鼠模型追踪了该药物有效抑制肿瘤生长的分子机制，相关研究发现有望帮助开发新方法来增强该药物的活性并有效抑制癌细胞产生耐受性。

研究者Zachary Hartman教授说道，曲妥珠单抗是一种靶向作用HER2癌基因的特殊抗体，其如今已经成为了大约20%的乳腺癌患者的主要治疗手段；其可以说是治疗实体瘤最为成功的抗体疗法，然而在阐明曲妥珠单抗如何作为一种抗癌药物发挥作用上，科学界存在多种不一致的解释，更好地理解该药物的作用机制有望帮助科学家们开发新型和高效的策略来治疗不同类型的癌症。

【7】Cancer：警惕！即使少量饮酒也会增加机体患癌风险

doi：10.1002/cncr.32590

近日，一项刊登在国际杂志Cancer上的研究报告中，来自东京大学等机构的科学家们通过研究发现，即使是少量或适量饮酒也会增加机体患癌的风险，在零酒精摄入的人群中，其总体患癌风险似乎是最低的。

尽管有研究将限制酒精摄入与特定类型癌症发生风险较低之间相关联，但总体来讲，少量至适度饮酒与机体癌症风险增加直接相关；为了研究这一问题，研究人员在日本开展相关研究，他们分析了33家综合医院2005年-2016年间的相关信息，同时对63232名癌症患者和63232名对照个体的临床数据进行研究（两组研究对象在性别、年龄、入院日期和住院时间上均匹配），所有参与者均报告了其平均每天的饮酒量和饮酒时间，即含有23克乙醇的标准饮料相当于一杯180毫升（6盎司）的日本清酒、一瓶500毫升（17盎司）的啤酒、一杯180毫升（6盎司）的葡萄酒或一杯60毫升（2盎司）的威士忌。

【8】Immunity：新型疫苗策略成功地诱导抗HIV广泛中和抗体

doi：10.1016/j.immuni.2019.10.008

长期以来，科学家们早已意识到为了清除作为主要公共卫生威胁的HIV，人类需要一种以低成本向未感染者提供的预防性疫苗。然而，HIV的快速突变率和其他逃避免疫攻击的策略使得设计这类疫苗极为困难。在一项新的研究中，来自美国斯克里普斯研究所和非营利性疫苗研究组织国际艾滋病疫苗计划（IAVI）的研究人员报道他们开发出的一种实验性HIV疫苗已达到了一个重要的里程碑：它可以触发中和多种HIV毒株的抗体-即所谓的广泛中和抗体（bnAb）-产生，相关研究结果近期发表在Immunity期刊上。

这种疫苗设计的核心在于一种基于HIV Env蛋白的病毒模拟蛋白。正常情形下，灌木状Env蛋白的多个拷贝散布在每个球形HIV病毒颗粒的表面上。每个Env蛋白含有的分子结构允许它结合到位于免疫细胞表面的一种称为CD4的受体上并利用这种受体作为侵入细胞的门户。Wyatt及其团队通过基因改造设计出一种对真实的Env上存在的重要结构进行模拟的Env版本，它同时足够稳定可用作疫苗。为了以一种类似于真实HIV病毒颗粒的方式展示它，他们构建出病毒大小的由脂肪相关分子组成的合成球体---即“脂质体（liposome）”，这些脂质体上密布着这些经过改造的Env蛋白。

【9】Nat Commun：新发现！特定细菌释放的胞外囊泡结构或能降低HIV的扩散

doi：10.1038/s41467-019-13468-9

近日，一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中，来自美国国立卫生研究院等机构的科学家们通过研究发现，栖息在阴道中的特定细菌或会释放纳米级别的囊泡来保护机体有效抵御HIV的感染。

胞外囊泡(Extracellular vesicles， EVs)是一类泡状的颗粒，很多类型的细胞都会产生胞外囊泡，其被认为能将分子从一个细胞运输到另一个细胞中，这项研究中，研究人员进行了一系列实验后发现，从四种乳酸菌中分离到的囊泡能够干扰HIV感染宿主细胞的能力；其中在一项实验中，研究者将囊泡加入到含有T淋巴细胞的培养液和感染HIV的培养液中，他们发现，相比未处理的细胞而言，在加入囊泡的培养液中，处理过的细胞被HIV感染的水平相对较低，当研究者增加囊泡的数量时，仅有很小一部分细胞会被HIV感染。

【10】两篇Science文章揭示关键大脑受体复合体的结构 有望开发多种神经系统疾病新型疗法

doi：10.1126/science.aaz8642    doi：10.1126/science.aay2783

近日，刊登在国际杂志Science上的研究报告中，来自范德比尔特大学医学院等机构的科学家们通过研究成功揭示了关键大脑受体复合物的奥秘。大脑中名为AMPARs的谷氨酸受体对于突触可塑性、学习和记忆力非常重要，AMPARs受体的功能不良常常与多种神经性和精神性疾病的发生直接相关，包括癫痫症、阿尔兹海默病、重度抑郁症和自闭症谱系障碍等。

揭示AMPARs的形成机制及作用机理对于开发新型药用化合物非常关键，这些化合物或能通过提高或降低AMPARs的活性来帮助改善多种疾病的治疗。文章中，研究人员首次揭开了AMPARs的结构，其还携带有一种名为CNIH3的辅助亚基；这些潜在的药物靶点都是研究人员利用冷冻电子显微镜所发现的。（生物谷Bioon.com）

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