Cell：特殊蛋白或会促进压力状态下的细胞进入分子“交通堵塞”状态 进而诱发细胞的自杀通路
来源：本站原创 2020-08-08 22:12
2020年8月9日 讯 /生物谷BIOON/ --当细胞经历高水平的压力时（比如暴露于过多的紫外线照射），细胞内的核糖体就会发生碰撞并导致细胞内“交通堵塞”，近日，一项刊登在国际杂志Cell上的研究报告中，来自约翰霍普金斯大学等机构的科学家们通过研究发现了一种特殊蛋白，其能识别出这种“交通”问题，并将细胞推向自杀的途径中；深入理解这一途径发生的分子机制或有望
2020年8月9日 讯 /生物谷BIOON/ --当细胞经历高水平的压力时（比如暴露于过多的紫外线照射），细胞内的核糖体就会发生碰撞并导致细胞内“交通堵塞”，近日，一项刊登在国际杂志Cell上的研究报告中，来自约翰霍普金斯大学等机构的科学家们通过研究发现了一种特殊蛋白，其能识别出这种“交通”问题，并将细胞推向自杀的途径中；深入理解这一途径发生的分子机制或有望帮助开发相应的干预性措施。
图片来源：National Institutes of Health 3D Print Exchange
研究者Rachel Green博士表示，长期以来我们一直在研究细胞如何识别编码信息中的问题，以及这种识别过程如何依赖于核糖体；这些问题可能是由于基因组编码错误或环境对细胞所带来的损伤而引起。核糖体能沿着mRNA行进，其工作就是解码mRNA并提供一套指令来制造蛋白质，当细胞压力增加时，mRNAs就会受损，核糖体就无法沿着mRNA行进，从而其就会像分子碰碰车一样互相碰撞，由于这些核糖体无法抵达mRNA的末端，因此就会产生不完整的蛋白质。
不完整的蛋白质就会发生聚集并诱发疾病，因此细胞就需要阻断这种不完整蛋白质的产生和聚集；当核糖体之间的碰撞不多时，细胞通常能够恢复过来，细胞会启动一种名为整合应激反应(integrated stress response，ISR)的通路，从而确保细胞免于死亡；然而，如果碰撞造成了严重的“交通事故”，细胞就会触发核糖体压力反应，从而促进细胞自杀；研究者想通过研究阐明细胞如何评估其内部的“交通状况”以及如何锁定这些线粒体碰撞事件，随后他们添加了一种抗生素来在实验室中阻断核糖体移动到哺乳动物的细胞中。
在未处理的细胞中，研究者并未发现核糖体出现“交通流量”的问题，在高剂量抗生素的作用下，研究者发现，核糖体能完全停止一起移动，然而当科学家们利用一种中等剂量的抗生素来处理细胞时，他们就会观察到细胞中核糖体碰撞事件的发生，让他们觉得奇怪的是，参与促进生命的整合应激反应和促进死亡的核糖体毒素压力反应的蛋白质都被激活了。研究者表示，他们识别出了一种名为ZAK的关键蛋白，其是MAP3K家族蛋白的一部分，ZAK能与发生碰撞的核糖体结合并且发生自身激活。
下一步研究人员还将继续深入研究，利用低温电镜技术制造出ZAK的3D结构从而来阐明其结合到核糖体上的具体位置/位点，研究者旨在阐明不同的细胞类型如何或多或少地对核糖体的碰撞变得易感。最后研究者表示，当在健康和疾病状态下细胞处于压力状态下时，我们或有望利用特殊药物来靶向作用ZAK介导的分子通路从而改变细胞的命运。（生物谷Bioon.com）
原始出处：
Colin Chih-Chien Wu, Amy Peterson, Boris Zinshteyn, et al. Ribosome Collisions Trigger General Stress Responses to Regulate Cell Fate, Cell (2020). doi：10.1016/j.cell.2020.06.006
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