Science子刊：揭示BAC5功能丧失突变可导致扩张型心肌病

2022年1月31日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自日本大阪大学的研究人员发现了一种以前不为人知的基因突变，它可以导致一种无法治愈的叫做扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy, DCM）的心脏病。这个称为BAC5的基因对钙离子在心肌中的移动很重要，而钙离子是驱动心脏泵血的动力所在。好消息是，他们还找到了一种通过新型基因治疗方法修复这种基因突变的方法，展示了对这种破坏性疾病的潜在治疗。相关研究结果发表在2022年1月19日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Loss-of-function mutations in the co-chaperone protein BAG5 cause dilated cardiomyopathy requiring heart transplantation”。

心脏是一种不知疲倦的器官，每天平均跳动100000次。然而，阻止心脏有效泵血的疾病会导致严重的问题，最终需要进行心脏移植。DCM是心力衰竭的主要原因之一。

心力衰竭是一种无法治愈的疾病，在这种疾病中，心脏不再能够满足身体在血液供应方面的需求。它是最常见的死亡原因之一，它影响到全球近4000万人，代表着一个巨大的公共卫生问题。导致心力衰竭的主要因素之一是一种叫做DCM的疾病。DCM的特点是心室扩张和泵血功能紊乱。以前的研究已表明，DCM通常是遗传性的，有遗传基础。然而，对于高达80%的家族性DCM病例，我们仍然不知道导致该疾病的基因突变。

辅伴侣蛋白BAG5功能丧失的突变可导致扩张性心肌病，并最终通过对连接膜复合物(JMC)蛋白的质量控制受损而导致心力衰竭。图片来自Science Translational Medicine, 2022, doi:10.1126/scitranslmed.abf3274。

这些作者确定了一个名为BAG5的基因是DCM的新致病基因。首先，他们研究了来自不同家庭的DCM患者，突显了BAG5基因的功能丧失突变与DCM之间存在相关性。他们发现，这种突变具有完全外显率，这意味着出现这种突变的个体100%都会患上这种疾病。他们随后在DCM小鼠模型中发现，没有BAG5的小鼠表现出与人类DCM相同的症状，如心室扩张和心律不齐。这表明导致BAG5功能丧失的突变可导致心肌病。

论文第一作者、大阪大学的Hideyuki Hakui博士说，“在这项研究中，我们发现BAG5的缺失会扰乱小鼠心肌细胞中的钙处理。BAG5对心肌细胞中的钙处理非常重要，而钙对心肌的正常节律和整体健康至关重要，这就解释了为什么BAG5的丢失会导致心肌病。”

论文通讯作者、大阪大学的Yoshihiro Asano博士说，“在证实BAG5突变导致功能性BAG5蛋白缺失后，我们还发现，在小鼠模型中给送携带功能性BAG5基因的AAV9载体（下称AAV9-BAG5）可以恢复心脏功能。这一发现表明，应进一步研究用腺相关病毒（AAV）进行基因治疗，作为对BAG5缺陷患者进行心脏移植的一种可能的替代性治疗方法。”

AAV基因疗法是一种创新的治疗形式，旨在修复像DCM这样有遗传原因的疾病中的突变基因。因此，这些发现为基于基因疗法的潜在精准医学治疗铺平了道路。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Hideyuki Hakui et al. Loss-of-function mutations in the co-chaperone protein BAG5 cause dilated cardiomyopathy requiring heart transplantation. Science Translational Medicine, 2022, doi:10.1126/scitranslmed.abf3274.