2020年2月21日Science期刊精华，复旦大学同期发表两篇Science论文
来源：本站原创 2020-02-29 23:56
2020年2月29日讯/生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊（2020年2月21日）发布，它有哪些精彩研究呢？让小编一一道来。1.Science：构建首个人类胸腺细胞图谱，揭示人类免疫系统起源，为开发新型癌症免疫疗法打开大门doi:10.1126/science.aay3224人类胸腺的首个细胞图谱可能会导致新的免疫疗法来治疗癌症和自身
2020年2月29日讯/生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊（2020年2月21日）发布，它有哪些精彩研究呢？让小编一一道来。
1.Science：构建首个人类胸腺细胞图谱，揭示人类免疫系统起源，为开发新型癌症免疫疗法打开大门
doi:10.1126/science.aay3224
人类胸腺的首个细胞图谱可能会导致新的免疫疗法来治疗癌症和自身免疫疾病。如今，在一项新的研究中，来自英国纽卡斯尔大学、韦尔科姆基金会桑格研究所和比利时根特大学等研究机构的研究人员绘制出胸腺组织在人类一生中的图谱，以了解它如何发育和产生重要 的称为T细胞的免疫细胞。在未来，这些信息可能有助于科学家们构建出人造胸腺和设计改进的治疗性T细胞。相关研究结果发表在2020年2月21日的Science期刊上，论文标题为“A cell atlas of human thymic development defines T cell repertoire formation”。
这些研究人员使用单细胞技术从发育中的胸腺以及儿童和成人的胸腺组织中分离并分析了约20万个细胞。他们研究了每个细胞中有活性的基因以鉴定这些细胞，结果发现了新的细胞类型，并使用这些基因作为标志物将每个细胞对应到胸腺中的确切位置。
论文第一位作者、韦尔科姆基金会桑格研究所的Jongeun Park博士说，“我们绘制出首个人类胸腺细胞图谱，以了解从发育到成年的整个生命周期中健康胸腺所发生的情况以及它如何为支持T细胞形成提供理想的环境。这种公开可获得的资源将使得全世界的科学家们能够 了解免疫系统如何发育来保护我们的身体。”
2.Science：遗传研究揭示脊椎动物延缓衰老的新线索
doi:10.1126/science.aaw2601; doi:10.1126/science.aba8064
在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学、斯托瓦斯医学研究所和加拿大英属哥伦比亚大学的研究人员发现了关于非洲青鳉鱼（African turquoise killifish）在滞育（diapause）期间如何能够暂停衰老过程的线索。相关研究结果发表在2020年2月21日的Science期刊上 ，论文标题为“Vertebrate diapause preserves organisms long term through Polycomb complex members”。他们在这篇论文中描述了他们对这种鱼的遗传分析以及从中了解到的信息。美国华盛顿大学的Marc Van Gilst在同期Science期刊上针对这项研究发表了一篇 标题为“A time to grow and a time to pause”的观点（Perspective）类型论文。
非洲青鳉鱼是少数几种能够让自己在一段时间内处于类似假死的状态以便在恶劣的环境下生存下来的生物之一，但仅当它们还是胚胎的时候才能做到这一点。这种青鳉鱼生活在莫桑比克和津巴布韦的池塘中，这些池塘会定期变干，有时会一次几个月或几年保持干燥。为 了在这样的环境中生存下来，它们已进化出必要时滞育的能力。先前的研究已表明这样做可以让这种青鳉鱼将衰老过程暂停数月甚至数年。当雨季来临时，池塘里充满了水，这种青鳉鱼退出滞育状态，发育成熟并像成年鱼一样生活几个月，但是尚不清楚它们是如何做到 这一点的。
在这项新的研究中，这些研究人员对青鳉鱼胚胎进行了遗传研究，从而揭示出一些线索。数据显示，许多参与细胞生长和器官发育的细胞暂时停止发挥作用，而其他细胞（比如负责产生阻止肌肉退化的蛋白的细胞）继续发挥作用，其结果是青鳉鱼胚胎的代谢在滞育期间 处于暂停状态。
3.Science：复旦大学联合哈佛医学院开发广谱流感疫苗佐剂
doi:10.1126/science.aau0810; doi:10.1126/science.aba2754
I型干扰素(IFN-Is)是保护性免疫的主要免疫介导者，能有效对抗感染；可以由流感病毒感染的肺泡上皮细胞(AECs)和免疫细胞激活产生。因此，这两种细胞干扰素基因刺激因子 (STING)的激活可以诱导由感染病毒或者疫苗所激起的免疫反。然而，在不破坏肺泡表面活性 剂层（PS）的情况下将STING激活剂输送到AECs的细胞质极具挑战，因为PS层形成了一个强大的屏障，可以阻止纳米颗粒还有亲水分子穿过。
近日来自哈佛医学院麻省总医院Mei X Wu副教授联合复旦大学陆路、姜世勃团队开发了一种安全有效的PS仿生纳米颗粒（PS-GAMP），能够促进流感疫苗激活产生抵抗异种亚型流感病毒的广谱性免疫反应，相关研究成果于2月21日发表在《Science》上，题为"Pulmonary surfactant-biomimetic nanoparticles potentiate heterosubtypic influenza immunity"。
研究人员合成了仿生PS的脂质体包载了cGAMP形成了一种新型佐剂，这种佐剂(PS-GAMP)可有效增强流感疫苗诱导模拟无病毒感染的早期阶段的小鼠产生体液免疫反应和CD8+ T细胞的免疫反应，同时不会产生过度炎症。经鼻内注射PS-GAMP佐剂和H1N1疫苗2天后，小鼠可以 对H1N1、H3N2、H5N1和H7N9病毒保持至少6个月的交叉保护，同时还可以保持肺记忆CD8+ T细胞。随后研究人员在雪貂中验证了其佐剂效应。研究人员发现当肺泡上皮细胞(AECs)缺乏sting基因或间隙连接被抑制时，PS-GAMP介导的调节作用被大大消除。总的而言，本研究 发现AECs在诱导异型免疫中起着关键作用，而研究人员开发的PS-cGAMP可以作为一种广谱佐剂对抗多种流感。
4.Science：复旦大学解析出与核小体结合在一起时的人BAF复合物的三维结构
doi:10.1126/science.aaz9761
SWI/SNF家族的染色质重塑剂调节染色质和转录。蛋白复合物BAF和PBAF是哺乳动物SWI/SNF染色质重塑剂，在多种发育和生理过程中发挥重要作用。来自中国复旦大学的研究人员解析出人BAF复合物的结构，这种复合物包含三个分别在顶部、底部和侧面与核小体结合的模块，从而使得它的核小体识别模式有别于其他的染色质重塑剂。经常与人类癌症相关的BAF突变几种发生在核小体相互作用区域。这种结构为理解BAF介导的染色质重塑机制及其在癌症中的失调提供了框架。
5.两篇Science论文从结构上揭示血管紧张素II 1型受体的作用机制
doi:10.1126/science.aaz0326; doi:10.1126/science.aay9813
许多批准的药物与G蛋白偶联受体（GPCR）结合。靶向GPCR所面临的挑战是不同的配体优先激活不同的信号通路。血管紧张素II 1型受体（angiotensin II type 1 receptor, AT1R）就是一种GPCR。两篇Science论文显示了与两种信号分子（G蛋白和抑制蛋白）偶联的AT1R的偏向性信号转导是如何产生的。Suomivuori等人使用大规模的原子模拟来揭示与不同信号通路偶联在一起是通过两种不同的AT1R构象实现的，而且胞外配体偏向性地结合其中的一种或另一种构象。Wingler等人解析出AT1R与具有不同偏向性的配体结合在一起时的晶体结构。这些晶体结构显示出结合袋中和周围的构象变化，与原子模拟观察到的结果相匹配。这些研究工作可能为合理设计更有效且副作用更少的药物提供了框架。
6.Science：大黄蜂也可进行跨感官识别
doi:10.1126/science.aay8064; doi:10.1126/science.aba8519
人类擅长于心理意象（mental imagery），而且我们可以通过感官传递这些意象。比如，一个看不见的物体，但在我们的脑海里有一个心理意象，仍然可以通过触摸来识别。这种跨感官识别（cross-modal recognition）具有高度的适应性，最近在其他哺乳动物身上也发现了，但它是否广泛存在还存在争议。 Solvi等人对大黄蜂的这种行为进行了测试，这是因为大黄蜂被越来越多地认为具有一些相对高级的认知技能。他们发现，如果蜜蜂在光线下看到但没有触摸到物体，它们就能在黑暗中通过形状来识别物体，反之亦然，这就清晰地表明蜜蜂能够在各种感官之间传递识别信息。
7.Science：探究一种Ser-Thr激酶中变构激活的古老起源
doi:10.1126/science.aay9959
酶的活性通常受构象变化的调节，这些变化与效应物在变构位点的结合有关，这一特征对于参与信号级联反应的酶来说尤为重要。Hadzipasic等人研究了Aurora A的变构调节的起源，其中Aurora A是一种参与真核细胞周期进程的激酶。Aurora A通过一种名为TPX2的效应蛋白的结合而进行变构调节，而且TPX2也将这种激酶靶向纺锤体微管。通过重建祖先激酶序列，他们发现TPX2虽然可与早期的Aurora A结合，但具有较弱的激活作用，它的激活作用因这种激酶内部变构网络的进化而逐渐增强。这种活性蛋白位于有丝分裂纺锤体上的进化优势可能驱动了这种调节机制的产生。
8.Science：生物催化合成平面手性大环分子
doi:10.1126/science.aaz7381
具有大环的分子（即大环分子）通常受到构象约束，而且当环上的取代基不能自由旋转时，一些大环分子表现出平面手性。受限制的旋转通常在大环分子中得到重视，这是因为这可以让它们保持功能性构象。通过使用成熟的脂肪酶，Gagnon等人开发出具有易于功能化的手柄的平面手性大环分子的合成方法。计算对接（computational docking）可反映如何使用酶作为催化剂进行连续的酰化反应以赋予观察到的立体化学特性。（生物谷 Bioon.com）
图片来自Science期刊。
1.Science：构建首个人类胸腺细胞图谱，揭示人类免疫系统起源，为开发新型癌症免疫疗法打开大门
doi:10.1126/science.aay3224
人类胸腺的首个细胞图谱可能会导致新的免疫疗法来治疗癌症和自身免疫疾病。如今，在一项新的研究中，来自英国纽卡斯尔大学、韦尔科姆基金会桑格研究所和比利时根特大学等研究机构的研究人员绘制出胸腺组织在人类一生中的图谱，以了解它如何发育和产生重要 的称为T细胞的免疫细胞。在未来，这些信息可能有助于科学家们构建出人造胸腺和设计改进的治疗性T细胞。相关研究结果发表在2020年2月21日的Science期刊上，论文标题为“A cell atlas of human thymic development defines T cell repertoire formation”。
这些研究人员使用单细胞技术从发育中的胸腺以及儿童和成人的胸腺组织中分离并分析了约20万个细胞。他们研究了每个细胞中有活性的基因以鉴定这些细胞，结果发现了新的细胞类型，并使用这些基因作为标志物将每个细胞对应到胸腺中的确切位置。
论文第一位作者、韦尔科姆基金会桑格研究所的Jongeun Park博士说，“我们绘制出首个人类胸腺细胞图谱，以了解从发育到成年的整个生命周期中健康胸腺所发生的情况以及它如何为支持T细胞形成提供理想的环境。这种公开可获得的资源将使得全世界的科学家们能够 了解免疫系统如何发育来保护我们的身体。”
2.Science：遗传研究揭示脊椎动物延缓衰老的新线索
doi:10.1126/science.aaw2601; doi:10.1126/science.aba8064
在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学、斯托瓦斯医学研究所和加拿大英属哥伦比亚大学的研究人员发现了关于非洲青鳉鱼（African turquoise killifish）在滞育（diapause）期间如何能够暂停衰老过程的线索。相关研究结果发表在2020年2月21日的Science期刊上 ，论文标题为“Vertebrate diapause preserves organisms long term through Polycomb complex members”。他们在这篇论文中描述了他们对这种鱼的遗传分析以及从中了解到的信息。美国华盛顿大学的Marc Van Gilst在同期Science期刊上针对这项研究发表了一篇 标题为“A time to grow and a time to pause”的观点（Perspective）类型论文。
非洲青鳉鱼是少数几种能够让自己在一段时间内处于类似假死的状态以便在恶劣的环境下生存下来的生物之一，但仅当它们还是胚胎的时候才能做到这一点。这种青鳉鱼生活在莫桑比克和津巴布韦的池塘中，这些池塘会定期变干，有时会一次几个月或几年保持干燥。为 了在这样的环境中生存下来，它们已进化出必要时滞育的能力。先前的研究已表明这样做可以让这种青鳉鱼将衰老过程暂停数月甚至数年。当雨季来临时，池塘里充满了水，这种青鳉鱼退出滞育状态，发育成熟并像成年鱼一样生活几个月，但是尚不清楚它们是如何做到 这一点的。
在这项新的研究中，这些研究人员对青鳉鱼胚胎进行了遗传研究，从而揭示出一些线索。数据显示，许多参与细胞生长和器官发育的细胞暂时停止发挥作用，而其他细胞（比如负责产生阻止肌肉退化的蛋白的细胞）继续发挥作用，其结果是青鳉鱼胚胎的代谢在滞育期间 处于暂停状态。
3.Science：复旦大学联合哈佛医学院开发广谱流感疫苗佐剂
doi:10.1126/science.aau0810; doi:10.1126/science.aba2754
I型干扰素(IFN-Is)是保护性免疫的主要免疫介导者，能有效对抗感染；可以由流感病毒感染的肺泡上皮细胞(AECs)和免疫细胞激活产生。因此，这两种细胞干扰素基因刺激因子 (STING)的激活可以诱导由感染病毒或者疫苗所激起的免疫反。然而，在不破坏肺泡表面活性 剂层（PS）的情况下将STING激活剂输送到AECs的细胞质极具挑战，因为PS层形成了一个强大的屏障，可以阻止纳米颗粒还有亲水分子穿过。
近日来自哈佛医学院麻省总医院Mei X Wu副教授联合复旦大学陆路、姜世勃团队开发了一种安全有效的PS仿生纳米颗粒（PS-GAMP），能够促进流感疫苗激活产生抵抗异种亚型流感病毒的广谱性免疫反应，相关研究成果于2月21日发表在《Science》上，题为"Pulmonary surfactant-biomimetic nanoparticles potentiate heterosubtypic influenza immunity"。
研究人员合成了仿生PS的脂质体包载了cGAMP形成了一种新型佐剂，这种佐剂(PS-GAMP)可有效增强流感疫苗诱导模拟无病毒感染的早期阶段的小鼠产生体液免疫反应和CD8+ T细胞的免疫反应，同时不会产生过度炎症。经鼻内注射PS-GAMP佐剂和H1N1疫苗2天后，小鼠可以 对H1N1、H3N2、H5N1和H7N9病毒保持至少6个月的交叉保护，同时还可以保持肺记忆CD8+ T细胞。随后研究人员在雪貂中验证了其佐剂效应。研究人员发现当肺泡上皮细胞(AECs)缺乏sting基因或间隙连接被抑制时，PS-GAMP介导的调节作用被大大消除。总的而言，本研究 发现AECs在诱导异型免疫中起着关键作用，而研究人员开发的PS-cGAMP可以作为一种广谱佐剂对抗多种流感。
4.Science：复旦大学解析出与核小体结合在一起时的人BAF复合物的三维结构
doi:10.1126/science.aaz9761
SWI/SNF家族的染色质重塑剂调节染色质和转录。蛋白复合物BAF和PBAF是哺乳动物SWI/SNF染色质重塑剂，在多种发育和生理过程中发挥重要作用。来自中国复旦大学的研究人员解析出人BAF复合物的结构，这种复合物包含三个分别在顶部、底部和侧面与核小体结合的模块，从而使得它的核小体识别模式有别于其他的染色质重塑剂。经常与人类癌症相关的BAF突变几种发生在核小体相互作用区域。这种结构为理解BAF介导的染色质重塑机制及其在癌症中的失调提供了框架。
5.两篇Science论文从结构上揭示血管紧张素II 1型受体的作用机制
doi:10.1126/science.aaz0326; doi:10.1126/science.aay9813
许多批准的药物与G蛋白偶联受体（GPCR）结合。靶向GPCR所面临的挑战是不同的配体优先激活不同的信号通路。血管紧张素II 1型受体（angiotensin II type 1 receptor, AT1R）就是一种GPCR。两篇Science论文显示了与两种信号分子（G蛋白和抑制蛋白）偶联的AT1R的偏向性信号转导是如何产生的。Suomivuori等人使用大规模的原子模拟来揭示与不同信号通路偶联在一起是通过两种不同的AT1R构象实现的，而且胞外配体偏向性地结合其中的一种或另一种构象。Wingler等人解析出AT1R与具有不同偏向性的配体结合在一起时的晶体结构。这些晶体结构显示出结合袋中和周围的构象变化，与原子模拟观察到的结果相匹配。这些研究工作可能为合理设计更有效且副作用更少的药物提供了框架。
6.Science：大黄蜂也可进行跨感官识别
doi:10.1126/science.aay8064; doi:10.1126/science.aba8519
人类擅长于心理意象（mental imagery），而且我们可以通过感官传递这些意象。比如，一个看不见的物体，但在我们的脑海里有一个心理意象，仍然可以通过触摸来识别。这种跨感官识别（cross-modal recognition）具有高度的适应性，最近在其他哺乳动物身上也发现了，但它是否广泛存在还存在争议。 Solvi等人对大黄蜂的这种行为进行了测试，这是因为大黄蜂被越来越多地认为具有一些相对高级的认知技能。他们发现，如果蜜蜂在光线下看到但没有触摸到物体，它们就能在黑暗中通过形状来识别物体，反之亦然，这就清晰地表明蜜蜂能够在各种感官之间传递识别信息。
7.Science：探究一种Ser-Thr激酶中变构激活的古老起源
doi:10.1126/science.aay9959
酶的活性通常受构象变化的调节，这些变化与效应物在变构位点的结合有关，这一特征对于参与信号级联反应的酶来说尤为重要。Hadzipasic等人研究了Aurora A的变构调节的起源，其中Aurora A是一种参与真核细胞周期进程的激酶。Aurora A通过一种名为TPX2的效应蛋白的结合而进行变构调节，而且TPX2也将这种激酶靶向纺锤体微管。通过重建祖先激酶序列，他们发现TPX2虽然可与早期的Aurora A结合，但具有较弱的激活作用，它的激活作用因这种激酶内部变构网络的进化而逐渐增强。这种活性蛋白位于有丝分裂纺锤体上的进化优势可能驱动了这种调节机制的产生。
8.Science：生物催化合成平面手性大环分子
doi:10.1126/science.aaz7381
具有大环的分子（即大环分子）通常受到构象约束，而且当环上的取代基不能自由旋转时，一些大环分子表现出平面手性。受限制的旋转通常在大环分子中得到重视，这是因为这可以让它们保持功能性构象。通过使用成熟的脂肪酶，Gagnon等人开发出具有易于功能化的手柄的平面手性大环分子的合成方法。计算对接（computational docking）可反映如何使用酶作为催化剂进行连续的酰化反应以赋予观察到的立体化学特性。（生物谷 Bioon.com）
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