Science子刊：我国科学家揭示恩他卡朋有望治疗肥胖和糖尿病
来源：本站原创 2019-05-04 09:38
2019年5月4日讯/生物谷BIOON/---近期的研究已确定基因FTO（fat-mass and obesity-associated gene, 脂肪量与肥胖相关基因）参与诸如肥胖和糖尿病之类的代谢紊乱。然而，FTO调节代谢的精确分子机制仍然未知。在一项新的研究中，来自中国科学院、第四军医大学和清华大学的研究人员对美国食品药物管理局（FDA）批准的药物进行了基于结构的虚拟筛选，并鉴定出恩他卡朋
2019年5月4日讯/生物谷BIOON/---近期的研究已确定基因FTO（fat-mass and obesity-associated gene, 脂肪量与肥胖相关基因）参与诸如肥胖和糖尿病之类的代谢紊乱。然而，FTO调节代谢的精确分子机制仍然未知。在一项新的研究中，来自中国科学院、第四军医大学和清华大学的研究人员对美国食品药物管理局（FDA）批准的药物进行了基于结构的虚拟筛选，并鉴定出恩他卡朋（entacapone）是一种潜在的FTO抑制剂。相关研究结果发表在2019年4月17日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1”。论文通讯作者为中国科学院北京基因组研究所的杨运桂（Yun-Gui Yang）博士、中国科学院北京生命科学研究所的黄牛（Niu Huang）博士和张二荃（Eric Erquan Zhang）博士。
通过开展结构和生化研究，这些研究人员发现恩他卡朋直接结合FTO并在体外抑制FTO活性。再者，在饮食诱导的肥胖小鼠中，恩他卡朋给药减轻了体重并降低了空腹血糖浓度。他们鉴定出转录因子FOXO1 mRNA是FTO的直接底物，并证实恩他卡朋通过作用于FTO-FOXO1调节轴，对小鼠肝脏中的糖异生（gluconeogenesis）和脂肪组织中的生热作用（thermogenesis）产生影响。
尽管科学家们进行了长期的研究工作，但是开发能够调节代谢平衡的治疗性干预措施进展较为缓慢。在这项新的研究中，这些研究人员选择m6A脱甲基酶FTO作为一种潜在的靶标，并开展计算机辅助的虚拟筛选以便发现FTO的小分子抑制剂。他们鉴定出恩他卡朋是FTO活性的一种选择性抑制剂，参与调节代谢平衡。这种药物可用作研究FTO体内功能的一种有用的“工具化合物（tool compound）”。再者，他们解析出的FTO-恩他卡朋晶体复合物结构的结合特征和他们作为概念验证的结构-活性关系为设计新一代药物样FTO抑制剂奠定了结构基础。他们的从虚拟筛选到命中验证和从动物生理学到机制阐明的策略，代表着一种对下一代转化医学具有潜在价值的说明性模型。
恩他卡朋最初被FDA批准作为一种辅助疗法，与左旋多巴（levodopa）和卡比多巴（carbidopa）联合用于治疗帕金森病。从机制上而言，恩他卡朋被认为在外周抑制儿茶酚-O-甲基转移酶（catechol-O-methyltransferase, COMT）的活性，从而增加左旋多巴的生物利用度并延长它在大脑中的作用时间。鉴于恩他卡朋对FTO有明显的影响，这些研究人员并不能完全排除它对COMT的影响。然而，人们已报道不同年龄组的COMT敲除小鼠和野生型小鼠之间的平均体重没有显著的差异。此外，饮食诱导的肥胖小鼠中的COMT缺乏（通过使用COMT抑制剂或小干扰RNA）或者人体中的低活性COMT等位基因与2型糖尿病和肥胖的恶化特征有关。基于此，这些研究人员推断恩他卡朋的代谢作用与FTO的参与密切相关。
这些研究人员鉴定FOXO1 mRNA作为FTO的底物可能有助于发现FTO相关疾病的生物标志物。作为一种转录因子，FOXO1在传统上被认为是一种难以通过药物方法加以操纵的靶标。通过抑制FTO选择性地沉默FOXO1可潜在地用于治疗代谢紊乱。
考虑到FOXO1 mRNA不是FTO的唯一直接底物，FTO的其他作用靶标可能具有与肥胖或糖尿病相关的功能性作用。据报道，mRNA分子的5'帽子上的m6Am位点是FTO的底物，并且FTO介导的这个位点的去甲基化降低了mRNA稳定性。然而，这些研究人员报道，他们的RNA-seq结果仅说明了FOXO1 mRNA中的特异性内部m6A位点的存在。FTO表达敲低或FTO活性抑制并不改变FOXO1 mRNA的稳定性。特别地，让这个特异性的m6A位点发生同义突变有效地阻断了FTO-FOXO1轴的作用。因此，在这项新的研究中鉴定出的这个内部的m6A位点在介导FTO-FOXO1轴对脂肪组织的生热作用和肝脏的糖异生的调节作用中是至关重要的。
这项新的研究有一些局限性。这些研究人员知道，从啮齿类动物模型中获得的数据不能直接外推到人类身上，特别是考虑到小鼠和人类脂肪组织在代谢上的差异。还需要开展进一步的研究来确定恩他卡朋在人体细胞和组织中的相关功效。另一个限制是在这些研究人员开展的动物研究中需要的高剂量的恩他卡酮可能存在问题，这是因为它具有较低的效力和较短的血浆消除半衰期（约0.5小时）。因此，这些研究人员得出结论，他们希望开发具有改善的药物动力学和药效学特性的恩他卡朋类似物，用于治疗代谢紊乱。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
Shiming Peng et al. Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1. Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aau7116.
图片来自Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aau7116。
通过开展结构和生化研究，这些研究人员发现恩他卡朋直接结合FTO并在体外抑制FTO活性。再者，在饮食诱导的肥胖小鼠中，恩他卡朋给药减轻了体重并降低了空腹血糖浓度。他们鉴定出转录因子FOXO1 mRNA是FTO的直接底物，并证实恩他卡朋通过作用于FTO-FOXO1调节轴，对小鼠肝脏中的糖异生（gluconeogenesis）和脂肪组织中的生热作用（thermogenesis）产生影响。
尽管科学家们进行了长期的研究工作，但是开发能够调节代谢平衡的治疗性干预措施进展较为缓慢。在这项新的研究中，这些研究人员选择m6A脱甲基酶FTO作为一种潜在的靶标，并开展计算机辅助的虚拟筛选以便发现FTO的小分子抑制剂。他们鉴定出恩他卡朋是FTO活性的一种选择性抑制剂，参与调节代谢平衡。这种药物可用作研究FTO体内功能的一种有用的“工具化合物（tool compound）”。再者，他们解析出的FTO-恩他卡朋晶体复合物结构的结合特征和他们作为概念验证的结构-活性关系为设计新一代药物样FTO抑制剂奠定了结构基础。他们的从虚拟筛选到命中验证和从动物生理学到机制阐明的策略，代表着一种对下一代转化医学具有潜在价值的说明性模型。
恩他卡朋最初被FDA批准作为一种辅助疗法，与左旋多巴（levodopa）和卡比多巴（carbidopa）联合用于治疗帕金森病。从机制上而言，恩他卡朋被认为在外周抑制儿茶酚-O-甲基转移酶（catechol-O-methyltransferase, COMT）的活性，从而增加左旋多巴的生物利用度并延长它在大脑中的作用时间。鉴于恩他卡朋对FTO有明显的影响，这些研究人员并不能完全排除它对COMT的影响。然而，人们已报道不同年龄组的COMT敲除小鼠和野生型小鼠之间的平均体重没有显著的差异。此外，饮食诱导的肥胖小鼠中的COMT缺乏（通过使用COMT抑制剂或小干扰RNA）或者人体中的低活性COMT等位基因与2型糖尿病和肥胖的恶化特征有关。基于此，这些研究人员推断恩他卡朋的代谢作用与FTO的参与密切相关。
这些研究人员鉴定FOXO1 mRNA作为FTO的底物可能有助于发现FTO相关疾病的生物标志物。作为一种转录因子，FOXO1在传统上被认为是一种难以通过药物方法加以操纵的靶标。通过抑制FTO选择性地沉默FOXO1可潜在地用于治疗代谢紊乱。
考虑到FOXO1 mRNA不是FTO的唯一直接底物，FTO的其他作用靶标可能具有与肥胖或糖尿病相关的功能性作用。据报道，mRNA分子的5'帽子上的m6Am位点是FTO的底物，并且FTO介导的这个位点的去甲基化降低了mRNA稳定性。然而，这些研究人员报道，他们的RNA-seq结果仅说明了FOXO1 mRNA中的特异性内部m6A位点的存在。FTO表达敲低或FTO活性抑制并不改变FOXO1 mRNA的稳定性。特别地，让这个特异性的m6A位点发生同义突变有效地阻断了FTO-FOXO1轴的作用。因此，在这项新的研究中鉴定出的这个内部的m6A位点在介导FTO-FOXO1轴对脂肪组织的生热作用和肝脏的糖异生的调节作用中是至关重要的。
这项新的研究有一些局限性。这些研究人员知道，从啮齿类动物模型中获得的数据不能直接外推到人类身上，特别是考虑到小鼠和人类脂肪组织在代谢上的差异。还需要开展进一步的研究来确定恩他卡朋在人体细胞和组织中的相关功效。另一个限制是在这些研究人员开展的动物研究中需要的高剂量的恩他卡酮可能存在问题，这是因为它具有较低的效力和较短的血浆消除半衰期（约0.5小时）。因此，这些研究人员得出结论，他们希望开发具有改善的药物动力学和药效学特性的恩他卡朋类似物，用于治疗代谢紊乱。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
Shiming Peng et al. Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1. Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aau7116.
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