2021年终盘点：mRNA疫苗的重磅级研究成果解读

时光匆匆，2021年已经接近尾声，迎接我们的将是崭新的2022年，2021年mRNA疫苗相关发表了很多重磅级的研究成果，本文中，小编就对本年度科学家们在该领域取得的重磅级研究成果进行整理，分享给大家！

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【1】Cell: 在恒河猴中接种mRNA-1273疫苗一年后，对SARS-CoV-2 Delta的保护与肺部的遗忘抗体反应一致

doi：10.1016/j.cell.2021.12.002

mRNA-1273疫苗对SARS-CoV-2 Delta病毒的效力随着时间的推移而减弱;然而，关于免疫反应持久性对保护的影响的数据有限。近日,Gagne M等人在Cell杂志上发表文章研究发现免疫恒河猴和评估免疫反应超过一年的血液和上、下呼吸道。血清对Delta的中和滴度在第6周(峰值)和第48周(攻毒)分别为280和34。

抗体结合滴度在支气管肺泡灌洗(BAL)中也降低。Delta攻毒后4天，BAL中病毒无法培养，与对照组动物相比，亚基因组RNA下降了~ 3-log。在鼻拭子中，sgRNA减少1-log，病毒保持可培养状态。攻毒后第4天，BAL检测到记忆抗体(590倍滴度增加)，但未检测到T细胞反应。mrna -1273介导的肺保护是持久的，但延迟的，并可能依赖于遗忘抗体反应。快速和持续的保护上、下呼吸道最终可能需要一个推动力。

【2】Cell: 在非人类灵长类动物中接种mRNA-1273疫苗一年后，对SARS-CoV-2 Delta的保护与下呼道的遗忘性抗体反应一致

doi：10.1101/2021.10.23.465542

mRNA-1273疫苗对SARS-CoV-2 Delta病毒的效力随着时间的推移而减弱;然而，关于免疫反应持久性对保护的影响的数据有限。近日,Gagne M等人在Cell杂志上发表文章研究了免疫恒河猴和评估免疫反应超过一年的血液和上、下呼吸道。血清对Delta的中和滴度在第6周(峰值)和第48周(攻毒)分别为280和34。抗体结合滴度在支气管肺泡灌洗(BAL)中也降低。

Delta攻毒后4天，BAL中病毒无法培养，与对照组动物相比，亚基因组RNA下降了~ 3-log。在鼻拭子中，sgRNA减少1-log，病毒保持可培养状态。攻毒后第4天，BAL检测到记忆抗体(590倍滴度增加)，但未检测到T细胞反应。mrna -1273介导的肺保护是持久的，但延迟的，并可能依赖于遗忘抗体反应。快速和持续的保护上、下呼吸道最终可能需要一个推动力。

【3】NPJ Vaccine: SARS-CoV-2刺突铁蛋白纳米颗粒疫苗保护仓鼠抵御α和β病毒变异的挑战

doi：10.1038/s41541-021-00392-7

SARS-CoV-2令人担忧变种(VOC)的出现，需要充分的疫苗保护覆盖率。近日,Wuertz KM等人在NPJ Vaccine杂志上发表文章评估了SARS-CoV-2钉状铁蛋白纳米颗粒疫苗(SpFN)，配以陆军脂质制剂QS21 (ALFQ)，是否对叙利亚金仓鼠的α (B.1.1.7)和β (B.1.351) VOCs具有保护作用。

SpFN-ALFQ以高剂量(10 μg)或低剂量(0.2 μg)接种为单次或双次接种(0周和4周)方案。动物在第11周接受鼻内挑战。结合抗体反应在高剂量组和低剂量组之间具有可比性。在两次高剂量接种后，对WA1、B.1.1.7和B.1.351变种的中和抗体滴度是相等的。剂量依赖的SpFN-ALFQ疫苗接种对鼻内B.1.1.7或B.1.351激发后的sars - cov -2诱导的疾病和病毒复制具有保护作用，这可以通过减轻体重、肺病理以及肺和鼻甲病毒负荷得到证明。这些数据支持SpFN-ALFQ作为广泛保护的下一代SARS-CoV-2疫苗的开发。

【4】Sci Transl Med: SARS-CoV-2刺突蛋白疫苗引起的保护性抗体在非人灵长类动物挑战后在肺中增强

doi：10.1126/scitranslmed.abi4547

佐剂可溶性蛋白疫苗由于其强大的抗体诱导反应，已被广泛用于人体预防各种病毒感染。在这里，Francica JR等人在Sci Transl Med杂志上发表研究了来自SARS-CoV-2的可溶性预融合稳定刺突蛋白三聚体(preS dTM)与佐剂AS03配制成，并两次给非人灵长类动物(NHP)服用。

结合和功能中和试验和系统血清学表明，接种的NHP产生了依赖于as03的多功能体液反应，该反应针对刺突蛋白的不同结构域，并在体外与多种介导免疫细胞效应因子功能的F受体结合。假病毒和SARS-CoV-2活病毒的中和50%抑制浓度(IC)滴度高于一组人类恢复期血清样本的滴度。用高剂量(3x10斑块形成单位，PFU)的SARS-CoV-2 (USA-WA1/2020分离物)鼻腔内和气管内激发NHP。挑战后两天，接种的NHP显示病毒复制在上呼吸道和下呼吸道的快速控制。

值得注意的是，接种NHP后，早在攻毒后两天，肺部的刺突蛋白特异性IgG抗体反应就增加了。此外，疫苗诱导的IgG被动转移到仓鼠中介导了对随后SARS-CoV-2攻击的保护。这些数据表明，as03佐剂preS dTM疫苗诱导的抗体足以介导对NHP中SARS-CoV-2的保护作用，肺内快速的记忆抗体反应可能是保护作用的关键机制。

图片来源：doi：10.1126/scitranslmed.abi4547

【5】Nature: 循环SARS-CoV-2变异对mRNA疫苗诱导免疫的影响

doi：10.1038/s41586-021-04085-y

在主要中和性抗体结合位点发生突变的SARS-CoV-2变异的出现，可能会影响感染或接种疫苗引起的体液免疫。近日，Lucas C等人发表在Nature杂志上的研究分析了先前感染(恢复)或未感染(未感染)的接受SARS-CoV-2 mRNA疫苗的个体的抗SARS-CoV-2抗体的发展和T细胞应答。

虽然先前受感染的个体在接种疫苗后比未受感染的个体保持更高的抗体滴度，但后者在第二次接种疫苗后对祖先株的中和反应达到相当水平。T细胞活化标记物测量的刺突或核衣壳肽体外刺激显示，在接种后逐步增加。使用16个本地流行的SARS-CoV-2变异株的真实分离株对血浆中和能力进行综合分析，发现与spike基因的特定突变相关的中和能力下降范围如下:E484K和N501Y/T谱系(如B.1.351和P.1)的减少幅度最大，其次是L452R谱系(如B.1.617.2)。

虽然两组都保留了对所有变种的中和能力，但与同样接受了两剂疫苗的未受感染个体的血浆相比，以前受感染的接种个体的血浆显示出总体上更好的中和能力，指出疫苗增强型作为一项相关的未来战略，以减轻新出现的变异对抗体中和活性的影响。

【6】Net Mad: 成人实体瘤对2和3剂量BNT162b2 mRNA疫苗的免疫应答

doi：10.1038/s41591-021-01542-z

针对严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)的疫苗显示出很高的有效性，但免疫缺陷参与者被排除在对照临床试验之外。近日，Shorff RT等人发表在Net Mad杂志上的研究比较了正在接受活性细胞毒抗癌治疗的实体瘤患者(n = 53)和未患癌症的对照队列参与者(n = 50)的BNT162b2 mRNA冠状病毒病2019疫苗的免疫应答。

在第一次免疫后，67%的癌症患者检测到中和抗体，在第二次免疫后，中位数滴度增加了三倍。在刺突蛋白特异性血清抗体和T细胞中观察到类似的模式，但相对于对照组，这些反应的幅度都减小了。在大多数癌症患者中，Shorff RT等人检测到刺突受体结合域和其他s1特异性记忆B细胞亚群作为额外免疫的记忆反应的潜在预测因子。

因此，Shorff RT等人启动了一项1期试验，对20名癌症队列参与者的第三剂疫苗剂量BNT162b2 (NCT04936997);主要结果是免疫反应，次要结果是安全。在第三次免疫后1周，16名参与者的中和抗体反应中位数增加了3倍，但在T细胞反应中没有观察到改善。不良事件轻微。这些结果表明，第三剂量的BNT162b2是安全的，可以提高对SARS-CoV-2的体液免疫，并可能对接受积极化疗的癌症患者的免疫有益。

【7】Net Mad: BNT162b2 mRNA疫苗在妊娠期的有效性

doi：10.1038/s41591-021-01490-8

为了评估BNT162b2信使RNA疫苗在孕妇中的有效性，Dagan N等人在Net Mad上发表的杂志对2020年12月20日至2021年6月3日接种疫苗的16岁或以上、无SARS-CoV-2史的孕妇进行了一项观察队列研究。

根据人口统计学和临床特征，共有10861名接种疫苗的孕妇与10861名未接种疫苗的孕妇对照。研究结果包括记录的SARS-CoV-2感染、症状性COVID-19、与COVID-19相关的住院、严重疾病和死亡。第二剂注射后7至56 d的疫苗有效性估计为:任何有记录的感染为96%(95%可信区间89-100%)，有记录症状的感染为97% (91-100%)，covid -19相关住院为89%(43-100%)。在未接种疫苗的组中，仅观察到一例严重疾病，两组中均未观察到死亡。综上所述，据估计，BNT162b2 mRNA疫苗在孕妇中具有较高的疫苗有效性，这与在一般人群中估计的有效性相似。

【8】Immunity: 快速诱导抗原特异性CD4 T细胞与SARS-CoV-2 mRNA疫苗的体液和细胞免疫协调相关

doi：10.1016/j.immuni.2021.08.001

SARS-CoV-2 mRNA疫苗已显示出显著的临床疗效，但关于T细胞启动的性质和动力学仍存在问题。在mRNA启动和加强接种之前和之后， Painter MM等人在Immunity杂志上发表的研究对健康的sars - cov -2初发和恢复个体进行了纵向抗原特异性T细胞分析。

在首次接种疫苗后，接种疫苗可诱导快速的抗原特异性CD4 T细胞应答，而CD8 T细胞应答则是逐渐发生的，并且在数量上存在差异。第一次接种后，疫苗诱导的Th1和Tfh细胞应答分别与促进后CD8 T细胞和中和抗体相关。

综合分析显示，sars - cov -2初发和康复个体的协调免疫反应具有不同的轨迹。最后，尽管加强疫苗接种改善了未接种sars - cov -2的受试者的T细胞应答，但第二次接种对sars - cov -2康复个体的效果甚微。这些发现突出了快速启动的CD4 T细胞在协调sars - cov -2初发个体对第二剂疫苗的反应方面的作用。

【9】N Engl J Med: bnt162b2免疫SARS-CoV-1幸存者的泛萨病毒中和抗体

doi：10.1056/NEJMoa2108453

新出现的严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)变种令人担忧，对现有疫苗的有效性提出了挑战。理想的疫苗是能够预防由已知的和未来的担忧变体引起的感染，以及预防出现前的sarbecovirus(即那些在未来可能导致人类疾病的病毒)感染。近日，Tan CW等人在N Engl J Med杂志上的研究发现在接种了bt162b2信使RNA (mRNA)疫苗的严重急性呼吸综合征冠状病毒1 (SARS-CoV-1)感染幸存者中，可以诱导出有效的跨支链泛沙病毒中和抗体。

这些抗体是高水平和广谱的，不仅能够中和已知的令人担忧的变种，而且还能中和在蝙蝠和穿山甲中发现的、有可能导致人类感染的sarbecoavirus。这些发现显示了泛沙贝病毒疫苗策略的可行性。(由新加坡国家研究基金会和国家医学研究理事会资助。)

【10】Nature: SARS-CoV-2 mRNA疫苗对CD8+ T细胞的快速稳定动员

doi：10.1038/s41586-021-03841-4

SARS-CoV-2刺突mRNA疫苗在最初接种后10天就能介导对严重疾病的保护，此时中和抗体几乎无法检测到。因此，疫苗诱导的CD8+ T细胞可能是这一早期阶段的主要保护介质。然而，它们的诱导、与自然感染的比较以及与疫苗诱导免疫的其他分支的联系的细节仍然不完全了解。近日，Oberhardt V等人在Nature上发表的杂志研究表明单表位水平结果显示，当循环CD4+ T细胞和中和性抗体仍然微弱时，bt162b2优先接种一周后，稳定且功能完整的CD8+ T细胞反应被积极动员。Boost疫苗诱导产生高分化效应的CD8+ T细胞;然而，功能容量和记忆体T细胞池都没有受到影响。

与自然感染相比，疫苗诱导的早期记忆T细胞表现出类似的功能能力，但亚群分布不同。该研究结果表明，CD8+ T细胞是重要的效应细胞，在接种初期免疫后的早期保护窗口内扩增，先于疫苗诱导免疫的其他效应臂成熟，在接种加强免疫后稳定维持。

图片来源：doi：10.1038/s41586-021-03841-4

【11】Net Mad: 异源ChAdOx1 nCoV-19/mRNA疫苗的免疫原性和反应原性

doi：10.1038/s41591-021-01464-w

目前，德国建议先用ChAdOx1 nCoV-19载体疫苗进行异源启动，然后再用信使RNA疫苗(BNT162b2或mRNA-1273)进行增强，但尚未获得关于免疫原性和反应性的数据。近日，路易斯维尔大学医学院发表在Cell Metabolism杂志上的研究发现Bozkurt B等人在Net Mad杂志上发表的文章表明在健康成人个体(n = 96)中，异种疫苗方案诱导了spike特异性IgG、中和抗体和spike特异性CD4 T细胞，其水平显著高于同源载体疫苗强化后(n = 55)，与同源mRNA疫苗方案(n = 62)在量级上较高或相当。此外，异源接种后的CD8 T细胞特异性水平显著高于两种同源方案接种后。

在所有三种方案中，spike特异性T细胞主要是多功能的，主要是重叠的细胞因子产生表型。同源载体方案和异种载体/mRNA组合的接受者在启动载体接种后报告了更大的反应原性，而异种载体增强具有良好的耐受性，与同源mRNA增强相当。总之，异种载体/mRNA增强可诱导具有可接受的反应原性的强烈体液和细胞免疫反应。

图片来源：doi：10.1038/s41591-021-01464-w

【12】Nature: 人类BNT162b2 mRNA疫苗的系统疫苗学

doi：10.1038/s41586-021-03791-x

SARS-CoV-2出现后不到一年时间，两种mRNA疫苗获得紧急使用授权，这是疫苗学领域的一个里程碑。然而，mRNA疫苗是如何刺激免疫系统而引起保护性免疫反应的还不清楚。近日，Nature杂志发表的一篇文章使用了一种系统的疫苗学方法，全面地描述了56名健康志愿者接种辉瑞- biontech mRNA疫苗后的先天和适应性免疫反应。

接种疫苗后，抗武汉株和B.1.351株的中和抗体(nAbs)大量产生，第二次接种后，抗原特异性多功能CD4和CD8 T细胞显著增加。与初次接种相比，加强接种刺激了显著增强的先天免疫反应，证据如下:(i) CD14CD16炎症单核细胞频率更高; (ii)血浆IFN-g浓度; (iii)先天抗病毒免疫的转录签名。

与这些观察结果一致，单细胞转录组学分析显示，在二次免疫后，髓系细胞群频率增加了约100倍，干扰素应答转录因子(TFs)丰富，AP-1 TFs减少。最后，作者确定了与CD8 T细胞和nAb反应相关的独特的先天途径，并表明一个单核细胞相关的签名与针对B.1.351变异株的nAb反应相关。总的来说，这些数据为mRNA疫苗接种诱导的免疫应答提供了见解，并证明了其启动先天免疫系统的能力，以在加强免疫后获得更有效的应答。

【13】Cancer Cell: SARS-CoV-2信使RNA疫苗在癌症患者中的免疫原性

doi：10.1016/j.ccell.2021.06.009

与普通人群相比，癌症患者的SARS-CoV-2感染、疾病严重程度、并发症和死亡率负担更高。SARS-CoV-2 mRNA疫苗在普通人群中非常有效; 然而，很少有数据显示它们对癌症患者的疗效。通过前瞻性队列研究，Addeo A发表在Cancer Cell杂志上的研究评估了2021年1月至4月在美国和欧洲的癌症患者中接种第一剂和第二剂BNT162b2和mRNA-1273 SARS-CoV-2疫苗后的血清转化率和抗SARS-CoV-2刺突蛋白抗体滴度。

在131名患者中，大多数(94%)在接受两剂疫苗后实现了血清转化。血液病恶性肿瘤患者的血清转换率和抗体滴度明显低于实体瘤患者。接种前6个月有抗cd -20抗体史的患者均未出现抗体反应。抗体滴度在临床监测或内分泌治疗组最高，细胞毒性化疗或单克隆抗体组最低。

（生物谷Bioon.com）

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