精神分裂症相关研究一览
来源：本站原创 2019-09-20 03:26
2019年9月19日 讯 /生物谷BIOON/ --本期为大家带来的是有关精神分裂症的最新研究进展，希望读者朋友们能够喜欢。1. Cell：在关键时间窗口内靶向激活PV神经元有望治疗精神分裂症DOI: 10.1016/j.cell.2019.07.023.尽管诱发过程发生得更早，但精神分裂症在成年早期出现，这表明它可能涉及易感个体大脑发育后期期间的病理转变。在一项新的研究中，通过使用精神分裂症的遗
2019年9月19日 讯 /生物谷BIOON/ --本期为大家带来的是有关精神分裂症的最新研究进展，希望读者朋友们能够喜欢。
1. Cell：在关键时间窗口内靶向激活PV神经元有望治疗精神分裂症
DOI: 10.1016/j.cell.2019.07.023.
尽管诱发过程发生得更早，但精神分裂症在成年早期出现，这表明它可能涉及易感个体大脑发育后期期间的病理转变。在一项新的研究中，通过使用精神分裂症的遗传小鼠模型，来自瑞士弗雷德里希米歇尔研究所（FMI）的Pico Caroni及其研究团队发现与人类患者一样，特征性的网络和认知缺陷仅在成年小鼠中出现。他们随后证实在青春期后期的敏感时间窗口期间，这些缺陷可通过特定治疗永久性地加以阻止。相关研究结果近期发表在Cell期刊上，论文标题为“Long-Lasting Rescue of Network and Cognitive Dysfunction in a Genetic Schizophrenia Model”。
精神分裂症影响全世界大约1％的人群。它是一种精神疾病，其特征是思想混乱，信念错误，社会关系困难，认知缺陷，运动异常，以及情绪和动机迟钝。这种严重的慢性疾病的一个显著特征是它的症状首先出现在青春期后期和成年早期之间的过渡期。精神分裂症治疗着重关注症状，通常由抗精神病药物组成。
精神分裂症的原因很复杂。它们包括环境因素---比如出生期间的问题、心理社会因素、压力和青春期摄入大麻---和遗传因素作出的类似贡献。在大多数情形下，遗传因素涉及大量基因发生的突变，每个基因突变对这种疾病作出较小的贡献。
为了研究一种具有复杂遗传成分的疾病的根本原因，人们需要尽可能将重点放在更简单的“遗传模型”上，即携带明确确定的突变的人或动物，它/他们表现出较高发病率的风险。在精神分裂症中，此类遗传模型包括患有22Q11DS综合征的人，22Q11DS综合征由22号染色体发生部分片段缺失引起，这些人患精神分裂症的风险增加20～30倍。这导致这些研究人员培育出携带相应缺失的小鼠，以便将它们用作精神分裂症模型用于实验室研究。（这些小鼠被称为“LgDel小鼠”，但为了简单起见，在这里将它们称为“精神分裂症小鼠”。）
通过使用精神分裂症小鼠模型，Caroni团队着手研究精神分裂症小鼠表现出的缺陷，以及如何治疗和预防这些缺陷。他们发现已知在人类患者身上存在的情况在精神分裂症小鼠身上也同样存在：网络和认知功能障碍在青春期后期出现。与人类患者一样，成年小鼠在称为PV神经元的特定类型神经元中显示出严重的功能障碍，其中PV神经元是神经网络的重要协调者。这种功能障碍导致网络同步缺陷，这是精神分裂症的一个标志。值得注意的是，抗精神病药物科暂时抑制成年精神分裂症小鼠的网络和认知缺陷。
尽管PV神经元功能障碍仅在成年时在大脑中扩散，但它们已经存在于处于青春期的精神分裂症小鼠的海马体中。鉴于青春期后期代表一个时间窗口，依赖于海马体和皮质PV神经元的协调活动对于大脑后期成熟很重要，Caroni团队假设青春期时的海马体功能障碍可能干扰精神分裂症小鼠的正常大脑成熟。这些研究人员研究了他们是否可以通过在这个最关键的时间窗口内抑制网络功能障碍来阻止精神分裂症发作，而且尽管存在很强的遗传背景，但是这个时间窗口足够长，足以让成年大脑功能过渡到正常状态。
这些研究人员成功地做到了这一点。他们发现在青春期后期和成年期之间的过渡期间，在6～10天内，用常见的抗精神病药物或特异性的PV神经元遗传激活剂针对海马体PV神经元网络进行重复治疗，可以完全和持久地挽救网络功能障碍，以及成年精神分裂症小鼠的认知缺陷。
Caroni说，“我们在遗传小鼠模型中的研究结果支持这样的一个假设，即一个关键的发育时间窗口会影响精神分裂症在青春期后期和成年期之间的过渡时期的出现---而且可以通过在这个时间窗口期进行治疗来阻止精神分裂症进展。我们有可能在这项研究的基础上开发出治疗策略，以阻止高危人群中的精神分裂症发作。”
2. Nat Commun：关键遗传位点促进精神分裂症和双相情感障碍的发生
DOI: 10.1038/s41467-019-09786-7
一个新发现的精神分裂症和双相情感障碍的表观遗传热点可能为科学家们提供了一条新的道路，可用于设计更有效的治疗方法和基于生物标记物的筛查策略。
全世界有超过1亿人患有精神分裂症或双相情感障碍，其特征是幻觉，妄想和不规则的思维过程。它们都与神经递质多巴胺的过量产生有关。
虽然确实存在有效的药物，但它们通常具有一定的副作用，例如情感迟钝，体重增加和运动障碍等，这些运动通常与帕金森氏病有关。目前，没有有效的生物标志物用于筛选和跟踪任一种疾病的进展。
“自20世纪70年代以来，我们已经知道抗精神病药物的有效性与阻断多巴胺信号传导的能力直接相关。然而，导致精神症状过度导致大脑过量多巴胺的确切机制尚不清楚，”文章作者Viviane说：“我们现在有一个生物学解释，可以帮助那些患有这些疾病的人真正发挥作用。”
在该研究中，作者等人发现了一系列表观遗传标记，这些标记可以加速多巴胺的产生，同时扰乱大脑的突触，这些信息中心传递着对健康功能负责的快速神经信息。结果是大脑的组织和化学平衡的恶性改变，加剧了精神病的症状。
“像许多其他神经系统疾病一样，精神分裂症和双相情感障碍通常会在明显症状出现前几年出现期。我们希望我们的研究结果可能会导致新的生物标志物筛查风险，从而可以进行早期干预”。
DOI:10.1038/s41588-019-0364-4
近日，一项刊登在国际杂志Nature Genetics上的一篇研究报告中，来自西奈山医院的研究人员应用一种新型的机器学习方法对超过10万多人进行研究，在大脑13个区域中鉴别出了413个与精神分裂症相关的基因，通过对组织中的基因表达情况进行检测分析不仅能帮助研究者鉴别出与精神分裂症相关的基因，还能发现出现异常表达的大脑区域。
尽管影响不到全球2%的人群，但精神分裂症依然是引发人群机体残疾的主要原因之一，虽然该病流行率较低，但其对公共卫生和社会经济会造成重大的影响，主要是患者的再入院及治疗费用等。更重要的是，尽管普遍认为多个基因会增加精神分裂症的风险，但研究者并不清楚这背后的具体分子机制。
这项研究中，研究人员利用全基因组关联性研究联合转录组归责（Transcriptomic imputation）研究，在组织水平的分辨率下对精神分裂症相关的疾病进行了鉴定；研究者观察了遗传代码多个位点的差异来观察是否在具有特定特征的个体机体中更容易发现突变，比如精神分裂症，转录组归责是一种新型的机器学习技术，其能帮助研究者在不易接近的组织（比如大脑中）中检测疾病和基因表达之间的关联。
研究者对40299名精神分裂症患者和62264名对照进行研究，结果发现，与精神分裂症相关的基因或许在整个发育过程中都会进行表达，包括孕期特殊阶段、个体青春期和成年期等。此外研究者还分析了介导不同精神分裂症风险的大脑不同区域的特性，发现大多数关联都来自于大脑背外侧前额叶皮质区域（dorsolateral prefrontal cortex）。
研究者Laura Huckins教授说道，我们所开发的预测模型或能帮助研究精神分裂症中的预测基因的表达情况，并鉴别出与精神分裂症相关的新型风险基因；尤其是我们发现在机体发育过程中精神分裂症风险基因一直处于表达状态，包括孕早期等。最后研究者表示，通过利用转录组归责技术结合全基因组关联性研究，我们希望后期不仅能够阐明与精神分裂症相关的新型风险基因，还能为开发新型精神分裂症治疗手段提供靶点和思路。
4. JAMA Psychiatry ：实锤！多药联用治疗精神分裂症的效果优于单一药物！
DOI: 10.1001/jamapsychiatry.2018.4320
一项最新研究发现，在精神分裂症的维持治疗中，和使用单一药物进行治疗相比，联合两种特定的药物进行治疗与复发的风险降低有关，该研究于近日发表在《JAMA Psychiatry》上，由卡罗林斯卡研究所的研究人员完成，研究人员表示目前的指导方案应该修改其中反对所有抗精神病药物联用的分类建议。
抗精神病药物在防止复发方面的疗效一直备受争议，而通常认为使用多种药物会损害身体健康，但是这个观点的证据不多，抗精神病药物的复方用药也很常见。
来自卡罗林斯卡研究所的研究人员进行了一项大型研究以确定病人使用单一药物和使用多种药物进行治疗后精神分类复发的风险是否有差异。这项研究涉及62000名病人，所有的人在1972-2014年间在芬兰接受了治疗。随后研究人员追踪了这些病人以观察再次入院进行精神病学护理的情况，而这是疾病复发的指标。平均追踪的时间为14.1年，为了避免病人之间的差异，研究人员对他们进行了个体分析。
结果表明和单一药物相比，多药联用通常情况下会降低疾病复发的风险，但是并不是所有的药物组合都有这种效果，阿立哌唑与氯氮平联用效果最佳，和只使用氯氮平相比风险降低了14%-23%，而氯氮平是效果最好的单用药物。
现有的治疗指导方针建议使用单一疗法，尽可能避免多药联用。但是这项研究改变了这个观点。研究人员表示他们的结果表明现有的指导方案应该改变其拒绝使用所有的药物联用方案的分类推荐，尽管多药联用优越性的证据并不多，以至于还需要在其他国家重复，但是目前并没有任何证据表明单一药物的疗效优于多药联用。
5. Sci Adv：精神分裂症患者体内肠道微生物与正常人存在差异
DOI: 10.1126/sciadv.aau8317
最近，研究人员发现，与没有精神疾病的人相比，精神分裂症患者的肠道生物群落存在差异。在他们发表在《Science Advance》杂志上的论文中，该小组描述了测试精神分裂症患者和他们用老鼠进行的实验以及观察到的结果。
精神分裂症是一种精神疾病，其特征是幻觉，妄想，思维混乱和情绪表达沉默。据信全世界所有人中有0.5％至1％患有这种疾病，而这种疾病无法治愈。科学家们已经对这种疾病进行了多年的研究，但直到最近才对肠道生物群落与疾病之间的可能联系进行了详细审查。在这项新的努力中，研究人员发现了有和没有精神分裂症的人的肠道生物群落之间的差异。
为了更多地了解肠道生物群系与精神分裂症之间可能存在的联系，研究人员收集了53名服用药物以减轻症状的精神分裂症患者的粪便样本。他们还从未服用药物的精神分裂症患者和69名没有精神分裂症的人中收集了5份粪便样本。
研究人员对粪便样本进行了基因测序，以分离肠道生物群细菌。他们将他们发现的细菌分为运营分类单位（OTU）。他们报告说，在854个OTU中，他们发现56个仅出现在精神分裂症患者中，64个仅出现在对照组中。他们还指出，精神分裂症患者的肠道生物群落的多样性总体上低于对照组。
仔细观察，研究人员发现了一小部分细菌，这些细菌在精神分裂症患者和没有这种疾病的患者之间明显不同。他们报告说，当他们将精神分裂症患者的子集样本引入健康小鼠的生物群落时，小鼠显示出行为改变。
研究人员声称他们的研究结果表明精神分裂症患者的肠道生物群落存在差异，这些差异可能与精神分裂症症状有关。此外，他们认为生物群落中的某些细菌可能与精神分裂症相关症状有关，这是由于与微生物群肠 - 脑氨基酸的相互作用，以及可能的脂质代谢途径。
6. AJP：精神分裂症患者的大脑异常具有多样性
DOI: 10.1176/appi.ajp.2018.17091020
“美国精神病学杂志”中的一项新的多位点脑成像研究表明，在模仿情绪面孔时，人们会以不同的方式使用他们的大脑 - 这一结果反映了他们在社交方面的互动能力。有趣的是，精神分裂症患者的社交大脑功能与没有精神疾病的患者没有明显不同，此外，不同的精神分裂症患者可能会对不同类型的治疗产生反应。这些研究结果质疑了心理健康中最常见的研究方法。
“我们知道，平均而言，精神分裂症患者的社会障碍比一般人群更多，”资深作者Aristotle Voineskos博士说道：“但我们需要采取不可知的方法，让数据告诉我们研究参与者的大脑行为特征是什么样子。事实证明，大脑功能与社会行为之间的关系与传统诊断类别无关。
作者称：“我们认为那些精神网络过度激活的人在大脑活动方面可能“效率低下” - 他们可能需要更加努力地完成同样的任务。 “去激活'组似乎能够非常有效地利用他们的大脑，并且在社交处理的行为测试方面做得更好。”这些发现对于有和没有精神分裂症的参与者都是如此。
“对于这些社会障碍，实际上没有有效的治疗方法，这就是为什么我们真正投入将社会行为的大脑网络作为治疗和研究的目标，”研究主任Anil Malhotra博士说。 “在帮助有社会障碍的人时，我们现在可以测试治疗以帮助改变大脑功能，而不是单独关注症状。”
有社会障碍的人可能无法按照他们在别人看到的情绪做出预期的反应，例如恐惧，悲伤或快乐。 “随着社会障碍变得更加严重，人们更容易被孤立，无法在日常生活中发挥作用，并且他们的生活质量明显下降，”
Voineskos博士说，这项研究和其他近期发现可能为过去几十年克服精神病学研究中有限的治疗创新提供了一个新的平台。 “很高兴看到不同的方法可能为治疗研究打开一扇新窗口。
7. PNAS：新研究揭示精神分裂症的发生机制
DOI: 10.1073/pnas.1811287115
尽管进行了广泛的研究工作，我们对精神分裂症这一脑部疾病的了解仍然很缺乏。通过研究脑细胞表面的受体感知刺激因子的过程能够帮助我们得到有效的信息。但是，在之前的精神分裂症研究中，研究人员往往在非常年轻的小鼠中进行遗传操纵脑细胞受体。相反地，精神分裂症则通常影响成年人。
在最近一期的《PNAS》杂志上，作者提出年轻老鼠的基因修饰工作是否会妨碍他们大脑本身的发育，从而导致类似精神分裂症的症状？或者，他们的脑细胞是否在成年期难以正常交流。
在这项新研究中，凯斯西储大学医学院神经科学系的研究人员一起探究了一种脑细胞受体--ErbB4（成人精神分裂症患者大脑中该受体的表达水平发生了改变）。 ErbB4有助于维持大脑中的抑制性神经递质GABA的含量，从而可以防止脑细胞过度反应并控制恐惧和焦虑情绪的发生。研究人员之前已经证明，ErbB4突变会改变脑细胞内的信号，导致小鼠精神分裂症状。
“当ErbB4早期在小鼠中发生突变时，它会损害大脑回路。它还会损害成年动物的GABA传播，导致精神分裂症状，”作者说到：“但之前的模型无法区分这一缺陷来自年轻小鼠大脑的异常发育，还是后来发生的交流异常。”这一新研究表明，精神分裂症症状来自于成年期脑细胞相互交流的紊乱，无论它们是否完全发育。
为了找到他们的答案，Mei的团队通过基因工程设计了两种新的精神分裂症小鼠模型。在第一篇研究中，研究人员用一种化学物质处理小鼠，这种化学物质可以“关闭”编码ErbB4的基因。 “使用可诱导的敲除小鼠模型，我们只在成年动物中敲除ErbB4，并证明这会造成神经系统的异常。”作者说到。该实验表明成年小鼠的精神分裂症状与脑细胞发育异常无关。
在第二个小鼠模型中，作者首先在年幼小鼠中缺失受体，并阻碍了脑细胞的发育。之后，研究人员使用相同的遗传开关在成年期“开启”ErbB4 “在恢复小鼠中，ErbB4在发育过程中已经缺失，因此小鼠的脑回路必然受损。然而，当ErbB4再次恢复时，小鼠的行为得到了明显的缓解”作者说到。即使脑细胞发育不全的显现仍存在， ErbB4的恢复仍可缓解精神分裂症症状。
Mei的研究小组发现，恢复ErbB4受体减少了活动过度，并使成年小鼠的恐惧反应正常化。 “ErbB4是精神分裂症的危险因素，”梅说。 “这项研究表明纠正ErbB4信号可能对相关患者具有治疗作用。”
两种小鼠模型的结果证实，ErbB4对于成年期间脑细胞的通信至关重要。细微差别可能导致新的治疗方法旨在改善与ErbB4受体相关的脑细胞信号。特别是，改善GABA神经递质调节脑细胞活性的治疗方法。
8. Translational Psychiatry：体外细胞培养有助于治疗精神分裂症
DOI: 10.1038/s41398-018-0284-6
最近发表在《转化精神病学》上的一项研究表明，通过体外培养精神分裂症等精神疾病患者的细胞，能够用于研究大脑神经连接异常的发生机制，有助于开发新的治疗方法。
“这一研究结果非常重要，因为如果培养细胞的健康状况反映了人类大脑中相同细胞的健康状况，我们或许能够为研究精神障碍创造更好的模型，”该研究的资深作者Bruce M.说。Bruce 是McLean医院神经精神病学研究计划（PNPR）主任。这样的模型可以让研究人员更有能力在大脑中找到遗传和生化目标。“利用这些手段，我们能够为精神障碍开发新的，更有效的干预措施。”
研究表明，在大多数精神分裂症病例中可以发现大脑发育途径的改变。其中，神经细胞之间信号传递的不准确连接和“泄漏”是许多精神病的特征。此外，在这项研究中，作者通过对髓鞘进行了测量，发现精神分裂症患者的脑中有髓鞘减少。
基于此前的研究，Cohen和他的同事利用从患有精神疾病的患者中获得的细胞系建库。之后，他们在实验室中将这些样品从皮肤细胞重编程为脑样细胞。来自患病和健康患者的重编程细胞系在实验室培养物中产生神经细胞和称为神经胶质细胞的支持细胞，包括少突胶质细胞。对这些细胞的研究揭示了患有精神障碍的受试者来源的少突胶质细胞的发育出现了显著异常。
对于作者来说，利用实验室细胞培养物来检查患有精神疾病的人的大脑差异的前景是“令人兴奋的进步”。研究人员观察到，制造少突胶质细胞所必需的所有基因和蛋白质都不会在这些细胞中受到影响，现在他们可以开始确切地确定这些细胞中哪些基因和蛋白质存在差异。毕竟在活体脑组织中进行这些详细的研究是不可能的。
研究人员认为，这些研究可以为精神病患者提供更好的治疗方法。“使用体外细胞培养来研究这些异常可以帮助我们确定可能的新药物或新治疗方法”。（生物谷Bioon.com）
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