Cell：在关键时间窗口内靶向激活PV神经元有望治疗精神分裂症
来源：本站原创 2019-09-14 18:20
2019年9月14日讯/生物谷BIOON/---尽管诱发过程发生得更早，但精神分裂症在成年早期出现，这表明它可能涉及易感个体大脑发育后期期间的病理转变。在一项新的研究中，通过使用精神分裂症的遗传小鼠模型，来自瑞士弗雷德里希米歇尔研究所（FMI）的Pico Caroni及其研究团队发现与人类患者一样，特征性的网络和认知缺陷仅在成年小鼠中出现。他们随后证实在青春期后期的敏感时间窗口期间，这些缺陷可通过
2019年9月14日讯/生物谷BIOON/---尽管诱发过程发生得更早，但精神分裂症在成年早期出现，这表明它可能涉及易感个体大脑发育后期期间的病理转变。在一项新的研究中，通过使用精神分裂症的遗传小鼠模型，来自瑞士弗雷德里希米歇尔研究所（FMI）的Pico Caroni及其研究团队发现与人类患者一样，特征性的网络和认知缺陷仅在成年小鼠中出现。他们随后证实在青春期后期的敏感时间窗口期间，这些缺陷可通过特定治疗永久性地加以阻止。相关研究结果近期发表在Cell期刊上，论文标题为“Long-Lasting Rescue of Network and Cognitive Dysfunction in a Genetic Schizophrenia Model”。
精神分裂症影响全世界大约1％的人群。它是一种精神疾病，其特征是思想混乱，信念错误，社会关系困难，认知缺陷，运动异常，以及情绪和动机迟钝。这种严重的慢性疾病的一个显著特征是它的症状首先出现在青春期后期和成年早期之间的过渡期。精神分裂症治疗着重关注症状，通常由抗精神病药物组成。
精神分裂症的原因很复杂。它们包括环境因素---比如出生期间的问题、心理社会因素、压力和青春期摄入大麻---和遗传因素作出的类似贡献。在大多数情形下，遗传因素涉及大量基因发生的突变，每个基因突变对这种疾病作出较小的贡献。
为了研究一种具有复杂遗传成分的疾病的根本原因，人们需要尽可能将重点放在更简单的“遗传模型”上，即携带明确确定的突变的人或动物，它/他们表现出较高发病率的风险。在精神分裂症中，此类遗传模型包括患有22Q11DS综合征的人，22Q11DS综合征由22号染色体发生部分片段缺失引起，这些人患精神分裂症的风险增加20～30倍。这导致这些研究人员培育出携带相应缺失的小鼠，以便将它们用作精神分裂症模型用于实验室研究。（这些小鼠被称为“LgDel小鼠”，但为了简单起见，在这里将它们称为“精神分裂症小鼠”。）
通过使用精神分裂症小鼠模型，Caroni团队着手研究精神分裂症小鼠表现出的缺陷，以及如何治疗和预防这些缺陷。他们发现已知在人类患者身上存在的情况在精神分裂症小鼠身上也同样存在：网络和认知功能障碍在青春期后期出现。与人类患者一样，成年小鼠在称为PV神经元的特定类型神经元中显示出严重的功能障碍，其中PV神经元是神经网络的重要协调者。这种功能障碍导致网络同步缺陷，这是精神分裂症的一个标志。值得注意的是，抗精神病药物科暂时抑制成年精神分裂症小鼠的网络和认知缺陷。
尽管PV神经元功能障碍仅在成年时在大脑中扩散，但它们已经存在于处于青春期的精神分裂症小鼠的海马体中。鉴于青春期后期代表一个时间窗口，依赖于海马体和皮质PV神经元的协调活动对于大脑后期成熟很重要，Caroni团队假设青春期时的海马体功能障碍可能干扰精神分裂症小鼠的正常大脑成熟。这些研究人员研究了他们是否可以通过在这个最关键的时间窗口内抑制网络功能障碍来阻止精神分裂症发作，而且尽管存在很强的遗传背景，但是这个时间窗口足够长，足以让成年大脑功能过渡到正常状态。
这些研究人员成功地做到了这一点。他们发现在青春期后期和成年期之间的过渡期间，在6～10天内，用常见的抗精神病药物或特异性的PV神经元遗传激活剂针对海马体PV神经元网络进行重复治疗，可以完全和持久地挽救网络功能障碍，以及成年精神分裂症小鼠的认知缺陷。
Caroni说，“我们在遗传小鼠模型中的研究结果支持这样的一个假设，即一个关键的发育时间窗口会影响精神分裂症在青春期后期和成年期之间的过渡时期的出现---而且可以通过在这个时间窗口期进行治疗来阻止精神分裂症进展。我们有可能在这项研究的基础上开发出治疗策略，以阻止高危人群中的精神分裂症发作。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Arghya Mukherjee et al, Long-Lasting Rescue of Network and Cognitive Dysfunction in a Genetic Schizophrenia Model, Cell (2019). DOI: 10.1016/j.cell.2019.07.023.
2.Preventing the onset of schizophrenia in a mouse model
https://medicalxpress.com/news/2019-09-onset-schizophrenia-mouse.html
图片来自Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.07.023。
精神分裂症影响全世界大约1％的人群。它是一种精神疾病，其特征是思想混乱，信念错误，社会关系困难，认知缺陷，运动异常，以及情绪和动机迟钝。这种严重的慢性疾病的一个显著特征是它的症状首先出现在青春期后期和成年早期之间的过渡期。精神分裂症治疗着重关注症状，通常由抗精神病药物组成。
精神分裂症的原因很复杂。它们包括环境因素---比如出生期间的问题、心理社会因素、压力和青春期摄入大麻---和遗传因素作出的类似贡献。在大多数情形下，遗传因素涉及大量基因发生的突变，每个基因突变对这种疾病作出较小的贡献。
为了研究一种具有复杂遗传成分的疾病的根本原因，人们需要尽可能将重点放在更简单的“遗传模型”上，即携带明确确定的突变的人或动物，它/他们表现出较高发病率的风险。在精神分裂症中，此类遗传模型包括患有22Q11DS综合征的人，22Q11DS综合征由22号染色体发生部分片段缺失引起，这些人患精神分裂症的风险增加20～30倍。这导致这些研究人员培育出携带相应缺失的小鼠，以便将它们用作精神分裂症模型用于实验室研究。（这些小鼠被称为“LgDel小鼠”，但为了简单起见，在这里将它们称为“精神分裂症小鼠”。）
通过使用精神分裂症小鼠模型，Caroni团队着手研究精神分裂症小鼠表现出的缺陷，以及如何治疗和预防这些缺陷。他们发现已知在人类患者身上存在的情况在精神分裂症小鼠身上也同样存在：网络和认知功能障碍在青春期后期出现。与人类患者一样，成年小鼠在称为PV神经元的特定类型神经元中显示出严重的功能障碍，其中PV神经元是神经网络的重要协调者。这种功能障碍导致网络同步缺陷，这是精神分裂症的一个标志。值得注意的是，抗精神病药物科暂时抑制成年精神分裂症小鼠的网络和认知缺陷。
尽管PV神经元功能障碍仅在成年时在大脑中扩散，但它们已经存在于处于青春期的精神分裂症小鼠的海马体中。鉴于青春期后期代表一个时间窗口，依赖于海马体和皮质PV神经元的协调活动对于大脑后期成熟很重要，Caroni团队假设青春期时的海马体功能障碍可能干扰精神分裂症小鼠的正常大脑成熟。这些研究人员研究了他们是否可以通过在这个最关键的时间窗口内抑制网络功能障碍来阻止精神分裂症发作，而且尽管存在很强的遗传背景，但是这个时间窗口足够长，足以让成年大脑功能过渡到正常状态。
这些研究人员成功地做到了这一点。他们发现在青春期后期和成年期之间的过渡期间，在6～10天内，用常见的抗精神病药物或特异性的PV神经元遗传激活剂针对海马体PV神经元网络进行重复治疗，可以完全和持久地挽救网络功能障碍，以及成年精神分裂症小鼠的认知缺陷。
Caroni说，“我们在遗传小鼠模型中的研究结果支持这样的一个假设，即一个关键的发育时间窗口会影响精神分裂症在青春期后期和成年期之间的过渡时期的出现---而且可以通过在这个时间窗口期进行治疗来阻止精神分裂症进展。我们有可能在这项研究的基础上开发出治疗策略，以阻止高危人群中的精神分裂症发作。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Arghya Mukherjee et al, Long-Lasting Rescue of Network and Cognitive Dysfunction in a Genetic Schizophrenia Model, Cell (2019). DOI: 10.1016/j.cell.2019.07.023.
2.Preventing the onset of schizophrenia in a mouse model
https://medicalxpress.com/news/2019-09-onset-schizophrenia-mouse.html
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