PNAS解读！科学家设计出一种特殊的红细胞驱动免疫寻靶技术 或有望帮助开发更好的疾病预防性疫苗！

2020年7月23日 讯 /生物谷BIOON/ --红细胞的作用不仅仅是将氧气从肺部运送到机体的器官，其还能通过捕获细胞表面的病原体，从而中和病原体并将其呈递给脾脏和肝脏中的免疫细胞，以此来帮助机体抵御感染；近日，一项刊登在国际杂志PNAS上题为“Erythrocyte-driven immunization via biomimicry of their natural antigen-presenting function”的研究报告中，来自哈佛大学等机构的科学家们通过研究利用红细胞的这种先天能力构建了一种平台技术，其能利用红细胞将抗原运输到脾脏中的抗原呈递细胞（APCs）中从而产生机体免疫反应。这种方法能成功减缓小鼠机体中癌变肿瘤的生长，同时还能作为多种疫苗开发的具有生物兼容性的佐剂。

研究者Samir Mitragotri博士表示，我们将这种技术称之为红细胞驱动的免疫寻靶技术（EDIT，Erythrocyte-Driven Immune Targeting），脾脏是机体产生免疫反应最佳的目标器官之一，因为其是为数不多的红细胞和白细胞自然相互作用的器官之一，最近研究人员才发现红细胞这种先天性的能力能将所吸附的病原体转移到免疫细胞上，相关研究结果或能帮助研究人员利用人类细胞来开发预防和治疗疾病的新型疗法。

图片来源：Harvard University

利用红细胞作为药物运输载体并不是一个新想法，但当前绝大多数的技术都会靶向作用肺部，因为肺部密集的毛细血管网络会导致红细胞在挤压微血管时被剥离，为此研究人员就想通过研究搞清楚如何让抗原吸附在红细胞上从而避免被比例并能成功抵达脾脏；随后研究人员在聚苯乙烯纳米颗粒上涂上卵清蛋白，卵清蛋白是一种能诱发轻度免疫反应的抗原蛋白，随后将这些涂上卵清蛋白的纳米颗粒与小鼠的红细胞一起孵育，每个红细胞300个纳米颗粒的比例就能够产生与细胞结合足量的纳米颗粒，当红细胞暴露于肺部毛细血管的剪切应力时，大约80%的纳米颗粒就会被保留下来，同时还会在细胞膜上表达一种称之为磷脂酰丝氨酸（PS）的脂质分子。

研究者发现，当处于压力或损伤阶段时，红细胞上高水平的磷脂酰丝氨酸从本质上来讲能作为一种“吃我”信号来促进其被脾脏所摄入，而较低水平的磷脂酰丝氨酸则会脾脏的抗原呈递细胞发出“检查下一个”的信号，抗原呈递细胞能摄入红细胞中覆盖抗原的纳米颗粒，同时并不会对红细胞产生破坏。为了验证这一假设，研究人员将覆盖有纳米颗粒的红细胞注射到小鼠体内，随后追踪其在体内的积累状况，注射20分钟后，超过99%的纳米颗粒都能被动物机体的血液清除，而且随后更多的纳米粒子会出现在小鼠的脾脏而并非肺部中，脾脏中较高的纳米颗粒的积累会累积持续超过24小时，而机体循环系统中EDIT红细胞的数量则会保持不变，这就表明，红细胞能欧成功将其“货物”运送到脾脏中而并不会对其进行破坏。

在证实了纳米颗粒能够被成功在体内运输到脾脏后，接下来研究人员评估了纳米颗粒表面上的抗原是否会诱导宿主机体产生免疫反应，研究者个小鼠每周注射一次EDIT，连续三周时间，随后分析其脾脏细胞；相比分别给予游离纳米颗粒或为给予纳米颗粒的小鼠相比，接受治疗的小鼠在展示运输卵清蛋白抗原的T细胞上的水平分别增加了8倍和2.2倍，而且利用EDIT技术治疗的小鼠的血液中能产生更多抵御卵清蛋白的抗体，这要多于其它研究组。

为了观察是否这些EDIT诱导的免疫反应能够潜在抑制或治疗疾病，研究人员重复三周对小鼠进行EDIT预防性接种，随后将其与能表达卵清蛋白的淋巴瘤细胞一起孵育，相比对照组和接受游离纳米颗粒的小鼠组相比，接受EDIT的小鼠机体中肿瘤的生长被减缓了3倍，而且有活力的癌细胞的数量也下降了，这一结果显著增加了在小鼠死于疾病之前肿瘤能够得到有效控制治疗的时间窗口。研究者Zongmin Zhao说道，EDIT从本质上来将是一种无佐剂的疫苗平台，如今疫苗研制之所以需要如此长的时间，部分原因在于，每一种新型疫苗都必须经过完整的临床安全性试验，几个世纪以来，红细胞一直能被安全地运输到患者体内，其能增强患者机体的免疫反应，这就使其有望成为一种相对于外来佐剂的安全替代物，同时也能增加疫苗的效力以及疫苗产生的速度。

如今研究人员一直在不断深入研究来理解针对EDIT所产生的抗原特异性的免疫反应是否能通过脾脏中的抗原呈递细胞所产生，他们也想在除了卵清蛋白以外的其它抗原中进行检测，研究者希望能通过额外的实验来优化EDIT技术最佳的临床配置；医学博士Donald Ingber说道，人类机体是一个宝库，其能为医疗问题提供非常多的解决方案，尽管如今医学上在了解这些机制方面已经取得了长足的进展，但如今我们仍然很难利用这些信息来改善人类寿命的质量和长度，本文研究就能帮助研究人员向前迈上一大步，并能极大地改善患者机体免疫反应的调节机制或方式。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

【1】Better vaccines are in our blood

【2】Anvay Ukidve, Zongmin Zhao, Alexandra Fehnel, et al. Erythrocyte-driven immunization via biomimicry of their natural antigen-presenting function,PNAS(2020) doi:10.1073/pnas.2002880117