Science子刊：利用脂质体纳米颗粒递送靶向IL1RAP基因的CRISPR/Cas9，可让白血病干细胞无处可逃
来源：本站原创 2021-06-18 17:30
2021年6月18日讯/生物谷BIOON/---急性骨髓性白血病（AML）是一种侵袭性的血癌，只有28%的AML患者能够存活5年。作为一种异质性血液恶性肿瘤，AML以异常增殖和分化受损为特征，是成人急性白血病的主要类型，在美国所有白血病亚型中死亡人数最多。在一项新的研究中，来自美国和韩国的研究人员开发出一种攻击白血病的最新方法，该方法有点像消灭蟑螂。它是一个
2021年6月18日讯/生物谷BIOON/---急性骨髓性白血病（AML）是一种侵袭性的血癌，只有28%的AML患者能够存活5年。作为一种异质性血液恶性肿瘤，AML以异常增殖和分化受损为特征，是成人急性白血病的主要类型，在美国所有白血病亚型中死亡人数最多。
在一项新的研究中，来自美国和韩国的研究人员开发出一种攻击白血病的最新方法，该方法有点像消灭蟑螂。它是一个三步骤过程：使用尖端技术诱导、诱捕和杀死白血病细胞的根源：白血病干细胞（leukemia stem cell, LSC），又称为白血病起始细胞（leukemia-initiating cell, LIC）。这一发现对于治疗AML患者具有重要的临床意义。相关研究结果近期发表在Sciences Advances期刊上，论文标题为“Scaffold-mediated CRISPR-Cas9 delivery system for acute myeloid leukemia therapy”。
论文第一作者、美国罗彻斯特大学医学中心威尔莫特癌症研究所血液学/肿瘤学研究助理教授Tzu-Chieh (Kate) Ho博士说，尽管这项研究还处于早期阶段，只在小鼠和人类细胞培养物中进行了测试，但它与化疗等标准方法有很大不同，因为它使科学家能够校正那些助长癌症的错误基因。
这些作者开发的这种新方法使用可以编辑细胞内基因的CRISPR/Cas9技术。具体而言，他们使用一种生物还原性脂质体封装的Cas9/单向导RNA（sgRNA）核糖核蛋白[脂质体纳米颗粒（LNP）-Cas9 RNP]来靶向人类LSC中的关键基因：白细胞介素-1受体辅助蛋白（IL1RAP）。为了增强对LSC的靶向性，他们将LNP-Cas9 RNP和趋化因子CXCL12α装载到模拟骨髓微环境的涂有间充质干细胞膜的纳米纤丝（mesenchymal stem cell membrane–coated nanofibril, MSCM-NF）支架上。
在体外，CXCL12α释放诱导LSC迁移到MSCM-NF支架上，LNP-Cas9 RNP就高效地对LSC中的IL1RAP基因进行编辑，从而实现IL1RAP基因敲除。IL1RAP基因敲除会降低LSC集落生成能力和白血病负荷。基于MSCM-NF支架的递送可增加LNP-Cas9在骨髓腔中的停留时间。总之，通过装载CXCL12α的LNP/MSCM-NF支架局部持续递送Cas9/IL1RAP sgRNA提供了一种高效减少LSC生长的策略，从而改善AML疗法。
Cas9 RNP递送系统原理图，图片来自Science Advances, 2021, doi:10.1126/sciadv.abg3217。
能够靶向LSC是非常重要的；众所周知，白血病即使在长期缓解后也会复发，这是因为LSC可以从休眠中苏醒过来。因此，现代科学的一大发展方向是使用最先进的材料来寻找并直接消灭LSC细胞群体。
几年前，当Ho在罗切斯特大学医学中心进行博士学位研究时，她在LSC的细胞表面上发现了一种重要的蛋白质：IL1RAP，此外，这种蛋白在正常的造血干细胞/祖细胞中极少表达，这使得它有望成为抗癌药物的作用靶标。
Ho继续在纪念斯隆-凯特琳癌症中心和哥伦比亚大学开发创新的小鼠模型和生物医学工程材料，以便可以更有效地和直接地递送靶向IL1RAP等蛋白靶点的药物。一年前，她回到威尔莫特癌症研究所，在Michael Becker实验室从事研究工作。该实验室几年来一直在研究恶性LSC细胞群体。
在患者身上进行临床试验还需要几年时间。这些作者还在与制药公司发展合作关系，以寻找能够靶向IL1RAP蛋白的药物。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
Tzu-Chieh Ho et al. Scaffold-mediated CRISPR-Cas9 delivery system for acute myeloid leukemia therapy. Science Advances, 2021, doi:10.1126/sciadv.abg3217.
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