Nature：效果超过十年，CAR-T真的彻底治愈了癌症
来源：生物世界 2022-02-04 10:01
十多年以后，当医生宣告自己的癌症被治愈后，Doug Olson回想起2010年参加CAR-T细胞治疗临床试验的那个秋天，他仍记得自己当时对这项科学实验充满了兴奋和希望。他说道，当年自己在做科研时，像很多年轻科学家一样梦想着做出一个对人类产生影响的发现，但怎么没想到最终是以这样的方式——作为患者参与了改变癌症治疗方式的CAR-T临床试验。癌症免疫疗法的兴起为广
十多年以后，当医生宣告自己的癌症被治愈后，Doug Olson回想起2010年参加CAR-T细胞治疗临床试验的那个秋天，他仍记得自己当时对这项科学实验充满了兴奋和希望。他说道，当年自己在做科研时，像很多年轻科学家一样梦想着做出一个对人类产生影响的发现，但怎么没想到最终是以这样的方式——作为患者参与了改变癌症治疗方式的CAR-T临床试验。
癌症免疫疗法的兴起为广大癌症患者带来了新的希望。其中，CAR-T细胞疗法已被证明是对抗血液类癌症的强大武器。但我们对于这些回输到癌症患者体内的基因工程改造的CAR-T细胞的长期潜力和克隆稳定性仍然知之甚少。
Doug Olson是一名不幸的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者，他在1996年被诊断患上了CLL，这种白血病虽然发展缓慢，但难以治愈。在经过多年化疗后，他的病情仍在持续发展，此时他开始考虑进行骨髓移植了。而他当时的主治医生 David Porter 告诉他，宾夕法尼亚大学即将启动一个CAR-T细胞治疗临床试验，看了试验方案后，本身从事医疗行业的他觉得很有希望，决定参加这项临床试验。
2010年9月13日，他成为世界上第二个接受CAR-T细胞治疗的白血病患者，给他制定治疗方案的医生包括 Carl June 和 David Porter，但当时谁也不知道CAR-T细胞治疗究竟能达到什么样的效果，他们当时希望这些基因工程改造的CAR-T细胞能在体内存活一个月就行，甚至不敢奢望能治愈白血病。
接受CAR-T细胞治疗几周后，Doug Olson的体内已经找不到癌细胞了，医生将这个消息他后，他非常乐观地认为自己已经摆脱了癌症，但他的医生还不能如此肯定。
时间来到了2022年，十多年过去了，Doug Olson体内的CAR-T细胞仍在正常工作，他也仍处于缓解期。在此期间，Carl June 也因为对CAR-T的贡献而被誉为 CAR-T 之父。如今，他表示，现在可以承认CAR-T治愈了Doug Olson，CAR-T确实可以真正治愈白血病。
Carl June 等人在 Nature 发表了题为：Decade-long leukaemia remissions with persistence of CD4+ CAR T cells 论文，详细介绍了世界第一位接受CAR-T治疗的患者Bill Ludwig和第二位接受CAR-T治疗的Doug Olson的治疗结果，二人在治疗后超过十年时间里一直没有检测到白血病迹象，但遗憾的是，Bill Ludwig于2021年1月死于新冠肺炎。
这项研究为CAR-T细胞疗法的长期治疗效果和整合到体内的安全性提供了概念证明。
CAR-T细胞，是将来自癌症患者血液的天然抗感染和抗癌的免疫细胞T细胞在体外进行基因重编程，使其表达能够识别患者体内癌细胞上特定抗原的受体蛋白，也就是所谓的嵌合抗原受体（CAR）。然后利用细胞培养技术扩增这些基因工程改造而来的CAR-T细胞，并将其重新注入患者体内以攻击癌细胞。
自2017年以来，美国FDA先后批准了5种CAR-T细胞疗法，用于治疗白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。Carl June 估计现在全世界已经有数万人接受了CAR-T细胞治疗。
虽然CAR-T给癌症患者，尤其是血液类癌症患者带来了巨大希望，但该疗法也存在许多限制——价格非常昂贵、治疗风险大、技术难度高。因此，目前CAR-T仍然作为其他常规治疗方法无效后的最后治疗手段。
此外，尽管一些患者在接受CAR-T治疗后得到了长期缓解，但并非每个患者都这么幸运，一开始，只有约25%-35%的慢性淋巴细胞白血病（CLL）在接受CAR-T治疗后得到完全缓解。此后，随着技术改进，这一比例在逐年提高，但一些之前完全缓解的患者仍会复发。因此，对那些接受CAR-T治疗的癌症患者的长期跟踪研究可以揭示哪些因素有助于持久缓解，这对于改进CAR-T疗法，提高癌症治愈率尤为重要。
十多年来，Carl June 等人分析研究了在2010年接受CD19靶点CAR-T治疗的Doug Olson和Bill Ludwig的治疗情况，追踪他们体内的CAR-T细胞情况并寻找任何可能的安全问题。
十多年过去了，他们体内仍然可以检测到当年输入的CAR-T细胞的存在，这两名患者目前仍没有白血病迹象。目前尚不清楚是CAR-T细胞在输入后不久就杀死了所有白血病细胞，还是CAR-T细胞在体内循环时能够在白血病细胞达到可检测水平前将其消灭了。
值得注意的是，这两名患者都出现了高度活化的CD4+T细胞群，它们在后期的CAR-T细胞群中占主导地位（占比超过95%）。这种转变反映在CAR-T细胞克隆组成的稳定上，由少数克隆占主导地位。单细胞分析表明，这些长期存在的CD4+CAR-T细胞表现出细胞毒性作用特征以及持续的功能激活和增殖。此外，其中一名患者的初始反应阶段，显示了伴随着CD8+CAR-T细胞的显着扩增的γδ CAR-T细胞群。
研究团队表示，对这些意想不到的CAR-T细胞群的鉴定和表征，为与抗癌反应和长期缓解相关的CAR-T细胞特征提供了新的见解。(生物谷Bioon.com）
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