丙酮酸激酶缺乏症(PKD)疾病修正疗法！首创口服PKR变构激活剂mitapivat获美国FDA优先审查!
来源：本站原创 2021-08-19 00:49
临床试验显示，在接受/不接受常规输血的PKD患者中，mitapivat显著降低了输血负担。
PKD（图片来源：sehat.com）
2021年08月18日讯 /生物谷BIOON/ --Agios制药公司近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已受理mitapivat的新药申请（NDA）并授予了优先审查，该药用于治疗丙酮酸激酶缺乏症（PKD）成人患者。FDA已指定《处方药用户收费法》（PDUFA）目标行动日期为2022年2月17日。
今年6月，Agios向美国FDA和欧盟EMA提交了mitapivat的上市申请文件。欧盟方面，mitapivat治疗PKD的营销授权申请（MAA）也已被EMA受理，并已启动MAA审查程序。
如果获得批准，mitapivat将成为治疗PKD的第一款疾病修正疗法（DMT）。来自3期临床试验的数据显示，在PKD成人患者中（包括未接受定期输血的患者和接受定期输血的患者），接受mitapivat治疗后，患者输血负担显著降低。
mitapivat是一款在研的首创（first-in-class）、口服、小分子变构激活剂，针对野生型和各种突变PKR酶均具有活性。PKD是一种使人衰弱的罕见、终身溶血性贫血，无论患者的输血状况如何，其特征都是影响多个器官的严重并发症。PKD会导致慢性疲劳、溶血危象、胆结石、脾肿大、肝硬化、肺动脉高压和骨质疏松症，疾病负担会影响患者驾驭工作和其他日常活动的能力，以及心理健康。
Agios临床开发高级副总裁和即将上任的首席医疗官Sarah Gheuens医学博士表示：“FDA受理mitapivat NDA进行优先审查，代表着为PKD患者快速提供第一种潜在的疾病修正疗法道路上的一个重要里程碑。PKD是一种慢性终身溶血性贫血，其特征是影响多个器官的严重并发症。我们期待在审查过程中与FDA合作，并将继续执行我们的全球战略，以确保我们能够在获得批准后迅速向患者和医疗保健提供者提供mitapivat。”
mitapivat作用机制（点击图片，查看大图）
mitapivat的监管申请是基于2项关键3期临床研究（ACTIVATE，ACTIVATE-T）的结果。ACTIVATE研究在未接受定期输血的PKD成人患者中开展，结果显示，研究达到了主要终点：mitapivat治疗组有40%的患者实现了血红蛋白缓解（定义为血红蛋白从基线水平持续增加≥1.5 g/dL），而安慰剂组为0（双侧p＜0.0001）。
ACTIVATE-T研究在接受定期输血的PKD成人患者中开展，结果显示：在24周固定剂量期，37%（n=10）的患者实现输血负担与个体历史输血负担相比减少≥33%（单侧p=0.0002），有22%（n=6）的患者没有输血。2项研究中，mitapivat的安全性与先前报告的数据一致。
根据ACTIVATE和ACTIVATE-T 3期试验的结果，mitapivat有潜力对PKD患者产生有意义的影响。目前，PKD的治疗选择非常有限，mitapivat已被证明了对PKD患者的潜在临床益处，不论其输血负担如何。
2项研究数据的全面分析（包括患者报告结果[PRO]）于最近在欧洲血液学协会（EHA）在线会议上公布。目前，Agios公司正在针对先前参加了ACTIVATE研究或ACTIVATE-T研究的PKD成人患者开展一项扩展研究，以评估mitapivat治疗的长期安全性、耐受性和疗效。
mitapivat化学结构式（图片来源：rechemscience.com）
丙酮酸激酶缺乏症（PKD）是一种罕见的遗传性疾病，表现为慢性溶血性贫血，即红细胞加速破坏。PKR基因的遗传突变导致红细胞内细胞能量的缺乏，表现为丙酮酸激酶（PK）酶活性降低、三磷酸腺苷（ATP）水平下降和上游代谢物（包括2,3-DPG[2,3-二磷酸甘油酯]）的积累。
PKD可引起严重的并发症，包括胆结石、肺动脉高压、髓外造血、骨质疏松和铁超载及其后遗症，无论贫血程度或输血负担如何，都可能发生。PKD也会导致生活质量问题，包括工作和学校活动、社会生活和情绪健康方面的挑战。
当前的PKD治疗策略，包括红细胞输注和脾切除术，都与短期和长期风险有关，包括铁超载、血凝块和感染风险增加。目前尚无批准的PKD疗法。（生物谷Bioon.com）
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